Cancer du foie : pourquoi les maladies hépatiques chroniques favorisent l’apparition de tumeurs

Le cancer du foie correspond en réalité à deux maladies différentes qui touchent le même organe. La plupart des cas sont des carcinomes hépatocellulaires, ou CHC, qui prennent naissance dans les principales cellules fonctionnelles du foie, celles qui filtrent le sang et produisent des protéines. Une proportion plus faible correspond à des cholangiocarcinomes, qui se développent dans les fins canaux transportant la bile hors du foie. Ces deux cancers ont des causes différentes, évoluent différemment et ne sont pas traités de la même manière : les considérer comme interchangeables serait une erreur. Cet article porte principalement sur le CHC, puisqu’il représente la grande majorité des cancers primitifs du foie et qu’il s’agit de la forme la mieux étayée par les données présentées ici.

La fréquence du cancer du foie et sa mortalité varient énormément selon les régions du monde. Les taux sont étroitement liés aux profils locaux d’hépatite virale, de consommation d’alcool et de maladies métaboliques. C’est pourquoi le cancer du foie constitue un problème très différent selon les régions. Comprendre cette répartition géographique suppose de comprendre ce qui endommage réellement le foie au fil du temps. Dans la grande majorité des cas de CHC, le cancer n’apparaît pas dans un organe sain. Il se développe dans un foie déjà lésé depuis des années, voire des décennies, avant la formation d’une tumeur.

La plupart des tumeurs prennent racine dans un foie cicatriciel

La cirrhose correspond à une cicatrisation sévère et durable du foie. Elle apparaît après des années de lésions répétées, qu’elles soient dues à une infection, à l’alcool ou à une accumulation de graisses, et elle est présente chez la grande majorité des personnes qui développeront un CHC. On peut la comparer à une peau coupée encore et encore au même endroit : au fil du temps, la cicatrisation répétée laisse un tissu cicatriciel épais et désorganisé au lieu d’une peau lisse. Le foie réagit de la même façon aux lésions chroniques, en remplaçant sans cesse les cellules endommagées.

Ce cycle constant de lésions et de réparation est dangereux, car chaque division cellulaire est une occasion qu’une erreur de copie survienne. La plupart de ces erreurs sont inoffensives ou sont détectées par les propres systèmes de réparation de la cellule. Mais, au bout d’un nombre suffisant d’années et dans un nombre suffisant de cellules en division, une erreur finit par toucher le mauvais gène, c’est-à-dire un gène qui contrôle la croissance ou la division, et une lignée cellulaire cancéreuse commence à se développer. C’est pourquoi la cirrhose elle-même, quelle que soit sa cause initiale, constitue le principal facteur de risque connu de CHC.

Les causes sous-jacentes : infection, alcool et un facteur plus récent

L’infection chronique par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C est une cause majeure de CHC dans le monde, et elle est responsable d’une grande part des cas dans les régions où ces infections sont fréquentes. Ces deux virus peuvent enflammer silencieusement le foie pendant des décennies, souvent sans symptômes évidents, le conduisant progressivement vers la cirrhose et créant un terrain favorable au développement d’un cancer. Une consommation importante et prolongée d’alcool constitue une autre voie reconnue vers le même résultat : elle provoque une cicatrisation du foie par un mécanisme différent, mais aboutit à un risque similaire.

La stéatose hépatique non alcoolique, ou NAFLD, ainsi que sa forme plus sévère, la stéatohépatite non alcoolique, appelée NASH, constituent des facteurs plus récents et en progression rapide. Toutes deux impliquent une accumulation de graisses dans le tissu hépatique, souvent associée à l’obésité et au diabète de type 2, et toutes deux deviennent plus fréquentes à mesure que ces maladies progressent dans le monde. Ce qui rend la NAFLD et la NASH particulièrement importantes, c’est qu’elles peuvent entraîner un CHC même chez des personnes qui n’ont pas développé de cirrhose complète, contrairement à la plupart des autres causes. Ce point est important pour les décisions de dépistage, car le risque de cancer du foie ne peut pas toujours être écarté simplement parce qu’une cirrhose n’a pas été diagnostiquée.

L’hépatite B présente un avantage que les autres causes n’ont pas : elle peut être prévenue par un vaccin. Une étude de référence menée auprès d’enfants vaccinés à Taïwan, où le virus était autrefois extrêmement fréquent, a montré qu’un programme national de vaccination contre l’hépatite B avait été suivi d’une baisse significative des taux de cancer du foie chez l’enfant. C’était l’une des premières fois qu’il était démontré qu’un vaccin contre une infection pouvait réduire les taux de cancer dans la vie réelle. Cette étude reste une référence pour comprendre comment une prévention menée suffisamment en amont, au niveau de l’infection, peut finalement se traduire par un nombre plus faible de diagnostics de cancer.

Ce qui se dérègle à l’intérieur de la cellule

Au-delà de ces causes externes, le CHC présente un ensemble assez caractéristique de modifications génétiques internes. La plus fréquente concerne un gène appelé TERT, dans une région connue sous le nom de promoteur, l’« interrupteur » génétique qui contrôle l’activité du gène. Les mutations situées dans cette région rendent TERT particulièrement actif, ce qui permet aux cellules de continuer à se diviser indéfiniment au lieu de vieillir puis de cesser de se diviser, une caractéristique dont les cellules cancéreuses ont généralement besoin pour continuer à se développer. Parallèlement aux modifications de TERT, d’autres mutations récurrentes touchent des gènes qui limitent normalement la croissance cellulaire ou gèrent la réponse des cellules aux signaux internes. La perte de ce frein aide une tumeur à s’implanter et à s’étendre. Ces modifications génétiques n’apparaissent pas du jour au lendemain. Elles s’accumulent progressivement, ce qui correspond au développement habituel du CHC sur plusieurs années de lésions hépatiques chroniques plutôt qu’à une apparition soudaine.

Pourquoi sa détection précoce reste difficile

Les tumeurs hépatiques à un stade précoce provoquent rarement des symptômes. Leur détection dépend donc d’une recherche active chez les personnes déjà connues pour être à risque, principalement celles qui présentent une cirrhose. Le test sanguin le plus souvent utilisé est l’alpha-fœtoprotéine, ou AFP, une protéine dont le taux est parfois élevé en présence d’un cancer du foie. L’AFP est peu coûteuse et largement disponible, mais elle ne détecte pas une proportion non négligeable des tumeurs précoces et peut également augmenter pour des raisons sans rapport avec un cancer, ce qui limite la confiance que l’on peut lui accorder lorsqu’elle est utilisée seule.

En raison de ces limites, l’AFP est généralement associée à des échographies hépatiques régulières chez les personnes atteintes de cirrhose. La mise en commun des résultats de plusieurs études de surveillance a montré que le suivi échographique régulier, avec ou sans AFP, était associé à la détection des tumeurs à un stade plus précoce et pourrait améliorer la survie par rapport à l’absence totale de surveillance. Ce bénéfice n’est pas garanti pour chaque patient, et la surveillance fonctionne mieux lorsqu’elle est régulière plutôt que réalisée sous la forme d’un test unique. Néanmoins, pour les personnes vivant déjà avec une cirrhose, elle constitue l’un des outils les plus concrets disponibles avant l’apparition des symptômes.

Traiter le cancer du foie : adapter l’approche au stade

Comme le CHC apparaît généralement dans un foie déjà endommagé, les décisions thérapeutiques doivent prendre en compte deux éléments : la tumeur elle-même et la quantité de fonction hépatique saine restante. La prise en charge du cancer du foie dépend donc particulièrement de l’état général du foie, et pas uniquement du cancer. Chez les patients présentant une maladie à un stade précoce et une cirrhose importante, retirer entièrement le foie malade par une transplantation peut permettre de traiter les deux problèmes en même temps.

Une étude de référence a montré que les patients sélectionnés selon des limites précises concernant la taille et le nombre des tumeurs, désormais connues sous le nom de critères de Milan, avaient une survie favorable à long terme après transplantation. Leurs résultats étaient comparables à ceux de patients transplantés qui n’avaient pas de cancer. Cette observation, établie par Mazzaferro et ses collègues, a transformé la manière dont l’éligibilité à une transplantation est déterminée et reste aujourd’hui à la base de la sélection des patients.

Pour les tumeurs qui ne peuvent pas être retirées chirurgicalement mais qui ne se sont pas propagées au-delà du foie, il existe une procédure appelée chimioembolisation transartérielle, ou TACE. Elle permet d’administrer une chimiothérapie directement dans les vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur, tout en interrompant son apport sanguin. Un essai randomisé comparant cette approche à des soins visant uniquement les symptômes a montré un avantage net en matière de survie chez des patients sélectionnés, établissant la TACE comme une option standard pour les maladies à un stade intermédiaire.

Lorsque le cancer s’est propagé au-delà du foie, ou lorsque la chirurgie et les traitements locaux ne sont plus possibles, les traitements médicamenteux systémiques deviennent la principale approche. Le sorafénib bloque simultanément plusieurs protéines de signalisation liées à la croissance. Il a été le premier traitement systémique à démontrer une prolongation de la survie dans le CHC avancé, ouvrant la voie aux traitements médicamenteux pour un cancer que l’on pensait autrefois disposer de peu d’options au-delà des procédures locales. Plus récemment, les médicaments qui agissent par l’intermédiaire du système immunitaire, généralement appelés inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, ont intégré l’arsenal thérapeutique de la maladie avancée. Ils illustrent une évolution plus large visant à aider le système immunitaire à reconnaître les tumeurs plutôt qu’à attaquer directement la tumeur avec une chimiothérapie. Le choix du traitement dépend finalement du stade de la tumeur, de la fonction hépatique et de l’état de santé général. Ces décisions sont prises individuellement par une équipe spécialisée, et non selon une formule fixe.

Ce que les données permettent de conclure

Le fil conducteur des causes, de la génétique et du traitement du CHC est l’histoire des lésions subies par le foie lui-même. L’infection virale, l’alcool et les maladies métaboliques conduisent tous à la même succession : lésions chroniques, réparations répétées, puis erreurs génétiques permettant à une tumeur de s’implanter. Cette voie commune explique également pourquoi la prévention offre un potentiel si important. La vaccination contre l’hépatite, le traitement d’une infection virale existante et la prise en charge des maladies métaboliques interviennent tous en amont, même si aucun de ces moyens ne peut faire disparaître un cancer déjà formé.

La détection reste réellement difficile, car les outils disponibles aujourd’hui, bien qu’utiles, ne détectent pas tous les cas et déclenchent parfois de fausses alertes. Les traitements sont passés d’une situation où les options étaient pratiquement inexistantes pour les maladies avancées, il y a une génération, à un ensemble d’approches adaptées au stade et à la fonction hépatique. La question qui reste ouverte est de savoir comment détecter et traiter au mieux le nombre croissant de cas liés à la stéatose hépatique chez les personnes sans cirrhose. Il s’agit d’un profil que les spécialistes cherchent encore à comprendre pleinement.