Pourquoi les hommes ont-ils plus souvent un cancer que les femmes ? Ce que montre la recherche

Dans presque tous les pays disposant de registres fiables du cancer, les hommes reçoivent plus souvent un diagnostic de cancer que les femmes. Cela ne concerne pas seulement les cancers liés aux organes reproducteurs, qui diffèrent évidemment selon le sexe. Même après les avoir retirés des statistiques, les hommes présentent toujours un taux global plus élevé de nouveaux diagnostics de cancer, une mesure que les chercheurs appellent le taux d’incidence. Cette différence est documentée depuis des décennies, mais ce n’est qu’au cours des quinze dernières années environ que la science a commencé à expliquer pourquoi elle existe.

Quelle est l’ampleur de cette différence et où apparaît-elle le plus ?

L’écart entre les hommes et les femmes n’a pas la même ampleur pour tous les cancers. Pour certains types de cancer, il est à peine perceptible. Pour d’autres, les hommes reçoivent un diagnostic plusieurs fois plus souvent que les femmes. De vastes analyses de données issues des registres du cancer ont montré que le cancer de la vessie, le cancer de l’œsophage et le cancer du foie figurent parmi les cancers présentant les plus grandes différences entre les sexes : les hommes sont beaucoup plus souvent touchés que les femmes, même lorsque les facteurs de risque connus sont pris en compte. D’autres cancers, notamment plusieurs des types les plus fréquents, présentent un excès masculin plus faible, mais néanmoins constant.

Cette variabilité constitue en elle-même un indice. Si l’explication était simple et uniforme — par exemple si les hommes étaient simplement plus grands ou vivaient plus longtemps en moyenne — l’écart serait à peu près similaire selon les types de cancer. Au contraire, il varie considérablement, ce qui oriente vers des mécanismes multiples et propres à chaque cancer plutôt que vers une cause universelle unique.

Le mode de vie et les expositions expliquent une partie du phénomène, mais pas la totalité

Une partie de l’explication est directe. Historiquement, les hommes ont davantage fumé, consommé plus d’alcool et exercé plus souvent des métiers impliquant une exposition à des substances cancérogènes industrielles que les femmes ; ces trois facteurs sont des déterminants établis du risque de cancer. Une analyse détaillée publiée en 2022, qui a modélisé la part de la différence entre les sexes attribuable à ces facteurs, a conclu qu’ils expliquaient une portion significative de l’écart pour certains cancers, en particulier ceux fortement associés au tabac et à l’alcool.

Mais cette même analyse a montré que les facteurs de risque comportementaux et environnementaux connus laissaient une grande partie de l’écart inexpliquée, notamment pour des cancers comme ceux du foie et de la vessie. Autrement dit, même un homme et une femme ayant des antécédents de tabagisme, des habitudes de consommation d’alcool et des expositions professionnelles identiques n’auraient pas nécessairement exactement le même risque de cancer. Un facteur autre que le comportement intervient, et ce facteur semble être ancré dans la biologie fondamentale : les chromosomes, les hormones et le système immunitaire, qui diffèrent entre les hommes et les femmes dès la naissance.

Un avantage caché porté par le chromosome X

Un indice réside dans une particularité fondamentale de la génétique féminine. Les femmes possèdent deux chromosomes X, tandis que les hommes en possèdent un et un chromosome Y. Au début du développement, l’un des deux chromosomes X d’une femme est principalement désactivé dans chaque cellule, selon un processus appelé inactivation du chromosome X, afin que les femmes ne se retrouvent pas avec une dose double de gènes liés à l’X. Mais cette désactivation est incomplète. Un certain nombre de gènes restent actifs sur les deux copies, échappant ainsi à l’inactivation.

Cela est important parce que plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs — des gènes qui agissent normalement comme des freins à la croissance cellulaire anormale — se trouvent sur le chromosome X. Des recherches ayant cartographié ces gènes échappant à l’inactivation ont montré que les femmes pouvaient posséder une copie de secours fonctionnelle de certains suppresseurs de tumeurs dont les hommes ne disposent tout simplement pas, puisque ces derniers n’ont qu’un seul chromosome X. On peut comparer cela au fait de disposer d’une clé de rechange pour une serrure : si une copie du gène est endommagée ou réduite au silence, la seconde copie peut parfois encore remplir sa fonction. Les hommes, qui ne possèdent qu’un seul chromosome X, ne bénéficient pas de cette copie de secours.

Que se passe-t-il lorsque les hommes perdent une partie de leur chromosome Y ?

Le chromosome Y a sa propre histoire, qui se déroule avec l’âge. En vieillissant, les hommes présentent une modification étonnamment fréquente dans certaines de leurs cellules sanguines : une partie des cellules perd entièrement son chromosome Y. Ce phénomène est appelé perte mosaïque du chromosome Y, ou mLOY, car seule une fraction des cellules — et non la totalité — est concernée.

Les travaux dirigés par le généticien Jan Dumanski ont été les premiers à montrer que les hommes présentant des niveaux plus élevés de cette perte du chromosome Y dans leur sang avaient une survie plus courte et un risque nettement plus élevé de recevoir un diagnostic de cancer, pour plusieurs types de cancer, que les hommes dont les cellules sanguines avaient conservé leur chromosome Y. Une étude apparentée menée par le même réseau de recherche a montré que le tabagisme, l’un des rares facteurs modifiables associés à ce phénomène, était lui-même lié à des taux plus élevés de perte du chromosome Y. Ensemble, ces résultats suggèrent que la mLOY pourrait être un marqueur biologique du vieillissement accéléré des cellules sanguines, un phénomène propre aux hommes simplement parce que les femmes ne possèdent pas de chromosome Y à perdre.

Hormones, inflammation et système immunitaire

Les hormones sexuelles laissent également des traces sur le risque de cancer bien au-delà des organes reproducteurs. Dans des études de laboratoire sur le cancer du foie, il a été constaté que les hormones sexuelles masculines favorisaient la production d’une molécule de signalisation inflammatoire appelée IL-6, par l’intermédiaire d’une voie liée à la signalisation du récepteur des androgènes, le système de communication cellulaire activé par les hormones masculines telles que la testostérone. Les recherches du laboratoire de Michael Karin ont montré que cette inflammation induite par les hormones contribuait à expliquer pourquoi le cancer du foie apparaissait plus souvent et de manière plus agressive chez les souris mâles que chez les souris femelles. En revanche, les œstrogènes semblaient atténuer cette même voie inflammatoire, ce qui offre un mécanisme plausible pour expliquer pourquoi le cancer du foie chez l’être humain présente également une forte prédominance masculine.

Le système immunitaire lui-même se comporte différemment selon le sexe, d’une manière qui pourrait étendre cette protection au-delà du foie. En général, les femmes déclenchent des réponses immunitaires innées et adaptatives plus fortes que les hommes, un phénomène que l’on pense partiellement lié à la dose supplémentaire de certains gènes immunitaires liés à l’X qui échappent à l’inactivation. Comme la surveillance immunitaire — la recherche régulière par l’organisme de cellules anormales ou cancéreuses — dépend fortement de ces mêmes voies immunitaires, un système immunitaire plus vigilant pourrait contribuer à expliquer pourquoi les femmes reçoivent globalement moins souvent un diagnostic de cancers non liés aux organes reproducteurs.

Le sexe influence-t-il aussi l’efficacité des traitements ?

Ces différences biologiques ne cessent pas nécessairement d’avoir une importance une fois le cancer diagnostiqué. Une revue systématique et une méta-analyse d’essais d’immunothérapie ont montré que le bénéfice de ces traitements différait quelque peu entre les hommes et les femmes, même si le schéma n’était pas constant pour tous les types de cancer ni pour tous les médicaments étudiés. Cela ne signifie pas qu’un sexe répond mal à l’immunothérapie. Cela signifie que l’ampleur du bénéfice, en moyenne dans les études examinées, n’était pas identique entre les groupes. Les chercheurs cherchent encore à déterminer quels facteurs biologiques, notamment les différences immunitaires décrites plus haut, pourraient l’expliquer.

Un phénomène aux multiples facteurs

Des revues plus générales de la biologie du cancer décrivent des différences entre les sexes qui dépassent les seules hormones et les seuls chromosomes, et qui touchent les mécanismes fondamentaux de signalisation cellulaire ainsi que les voies métaboliques fonctionnant différemment dans les cellules masculines et féminines dès les premiers stades du développement. Cela correspond à un phénomène plus large observé dans les maladies humaines : l’architecture génétique elle-même — la structure sous-jacente de la manière dont les gènes sont liés au risque de maladie — diffère souvent selon le sexe, reflétant des distinctions évolutives et génomiques profondes entre les hommes et les femmes, et pas seulement l’exposition aux hormones à l’âge adulte.

Cela ne signifie pas qu’un homme donné développera forcément un cancer, ni qu’une femme donnée en sera protégée. Il s’agit de tendances observées à l’échelle des populations, et non de prédictions individuelles ; de nombreuses exceptions existent, notamment des hommes qui développent un cancer du sein et des femmes qui développent des cancers plus souvent associés aux hommes. Ce que montrent les données, c’est que la différence de cancer entre les hommes et les femmes ne constitue pas une énigme unique ayant une seule réponse. Elle comporte plusieurs niveaux, façonnés par la génétique présente dès la conception, la signalisation hormonale tout au long de la vie, la fonction immunitaire, ainsi que l’influence distincte des comportements et de l’environnement ; les chercheurs cherchent encore à comprendre précisément comment ces différents fils s’entrecroisent pour chaque type de cancer.