Por que alguns cânceres de mama são chamados de “triplo-negativos” e o que isso significa para o tratamento

Quando um tumor de mama é diagnosticado, os patologistas testam três marcadores específicos antes de qualquer outra medida. Dois são receptores hormonais: o receptor de estrogênio e o receptor de progesterona, proteínas presentes na célula cancerosa que respondem aos sinais hormonais circulantes no organismo. O terceiro é o HER2, uma proteína que promove o crescimento e fica na superfície da célula. Se o tumor apresenta resultado negativo para os três, os médicos o chamam de câncer de mama triplo-negativo. Esse único rótulo tem um peso enorme, porque a maioria dos medicamentos contra o câncer de mama foi desenvolvida para atacar um desses três alvos.

Por que a ausência de três alvos muda tudo

Os tumores positivos para receptores hormonais podem ser tratados com medicamentos que bloqueiam o estrogênio ou interrompem a produção de hormônios, eliminando um sinal do qual o câncer depende para crescer. Os tumores HER2-positivos podem ser tratados com medicamentos desenvolvidos para se ligar especificamente a essa proteína. Os tumores triplo-negativos não têm nenhum desses pontos de ligação. É um pouco como tentar segurar uma rocha lisa e sem características, em vez de uma com apoios para as mãos; os pontos de apoio habituais simplesmente não estão presentes.

Essa ausência não significa que o tumor não possa ser tratado. A quimioterapia padrão ainda funciona contra o câncer de mama triplo-negativo, muitas vezes com bastante eficácia no início. Mas, durante décadas, a quimioterapia foi essencialmente a única opção disponível, razão pela qual a doença triplo-negativa ganhou a reputação de ser o subtipo de câncer de mama mais difícil de tratar.

Um nome, muitas doenças

“Triplo-negativo” é definido pelo que falta ao tumor, não pelo que ele é, e essa distinção é importante. Em 2000, uma equipe liderada por Charles Perou usou o perfil de expressão gênica, uma técnica que mede quais genes estão ativados dentro de um tumor, para mostrar que o câncer de mama, na realidade, se divide em vários grupos moleculares distintos, hoje conhecidos como subtipos intrínsecos. Um deles, chamado câncer de mama basal-símile, apresenta uma sobreposição substancial com os tumores triplo-negativos, embora as duas categorias não sejam exatamente idênticas. Um estudo posterior confirmou que essa divisão tinha um significado clínico real, e não era apenas um padrão estatístico.

Uma década depois, os pesquisadores aprofundaram a classificação ao analisar a atividade gênica especificamente em um grande conjunto de tumores triplo-negativos. Eles descobriram que o grupo se divide em vários subtipos adicionais, cada um com uma biologia um pouco diferente: alguns são mais ativos do ponto de vista imunológico, enquanto outros dependem mais de determinados sinais de crescimento. Atualmente, essa classificação mais detalhada continua sendo principalmente uma ferramenta de pesquisa, e não um teste clínico de rotina. Ainda assim, ela ajuda a explicar algo que os médicos já haviam percebido há muito tempo: os tumores triplo-negativos não se comportam todos da mesma forma nem respondem ao tratamento exatamente do mesmo modo.

Quem desenvolve a doença e a conexão com BRCA1

O câncer de mama triplo-negativo não se distribui de maneira uniforme na população. Grandes estudos de coorte constataram que ele ocorre de forma desproporcional em mulheres mais jovens e parece ser mais frequente entre mulheres afro-americanas do que entre mulheres de outros grupos. Esses são padrões observados em nível populacional, não previsões individuais; portanto, dizem pouco sobre o risco pessoal de uma determinada pessoa.

Um dos fatores que contribuem para esse padrão é genético. Mulheres que herdam uma cópia mutada do BRCA1, um gene cuja função normal é ajudar a reparar o DNA danificado, têm uma probabilidade especialmente alta de desenvolver tumores triplo-negativos e basais se desenvolverem câncer de mama. Já as mutações no BRCA2 estão mais frequentemente associadas à doença positiva para receptores hormonais. O motivo exato pelo qual a perda de BRCA1 direciona os tumores para esse padrão específico ainda não está totalmente esclarecido, mas a associação é suficientemente consistente para que o aconselhamento genético seja agora oferecido rotineiramente a pacientes mais jovens com câncer triplo-negativo e àquelas com histórico familiar importante.

Um histórico difícil e um cenário em mudança

Durante grande parte das últimas décadas, um diagnóstico de câncer triplo-negativo estava associado a um prognóstico de curto prazo pior do que o da doença positiva para receptores hormonais. Dados de coortes reunidos em meados dos anos 2000 mostraram taxas mais altas de recorrência precoce — isto é, o retorno do câncer nos primeiros anos após o tratamento — entre pacientes com câncer triplo-negativo em comparação com aquelas cujos tumores apresentavam receptores hormonais. Isso ocorria mesmo quando a quimioterapia geralmente funcionava bem contra os tumores triplo-negativos no início.

Os resultados de longo prazo são mais complexos do que uma única estatística pode sugerir, variando conforme o subtipo do tumor, o estágio no diagnóstico e a precocidade com que o câncer é detectado. A diferença entre os resultados do câncer triplo-negativo e os da doença positiva para receptores hormonais também diminuiu à medida que as opções de tratamento se diversificaram. A ausência de um alvo hormonal ou HER2 nunca tornou o câncer impossível de tratar; apenas o tornou mais difícil de atingir com precisão. E é exatamente isso que as pesquisas dos últimos anos vêm tentando mudar.

Novos tratamentos direcionados aos pontos vulneráveis do TNBC

Três linhas de pesquisa distintas deram aos pacientes com câncer triplo-negativo opções além da quimioterapia padrão, cada uma explorando uma vulnerabilidade biológica diferente.

A primeira tem como alvo o defeito no reparo do DNA causado por mutações em BRCA1 e BRCA2. Uma classe de medicamentos chamada inibidores de PARP bloqueia uma enzima de reparo do DNA que funciona como alternativa e da qual as células com mutações em BRCA passam a depender mais quando sua principal via de reparo já está comprometida. Sem nenhum dos dois sistemas de reparo funcionando, os danos se acumulam dentro da célula cancerosa até que ela morra, enquanto as células normais, que ainda têm uma via de reparo funcional, toleram o medicamento razoavelmente bem. Um ensaio clínico randomizado do inibidor de PARP olaparibe mostrou melhores resultados em pacientes com câncer de mama metastático portadoras de mutações hereditárias em BRCA, incluindo casos triplo-negativos.

A segunda linha de pesquisa é a imunoterapia. Apesar de não apresentarem alvos hormonais nem HER2, os tumores triplo-negativos tendem a ser mais visíveis para o sistema imunológico do que outros subtipos de câncer de mama. Medicamentos chamados inibidores de pontos de controle imunológico, como o pembrolizumabe, atuam liberando um freio que o sistema imunológico normalmente aplica a si mesmo, permitindo que as células imunes ataquem o tumor. Ensaios clínicos que combinaram pembrolizumabe com quimioterapia mostraram melhores resultados para alguns pacientes com câncer de mama triplo-negativo.

A terceira abordagem usa conjugados anticorpo-medicamento, tratamentos que ligam uma carga de quimioterapia a um anticorpo desenvolvido para procurar uma proteína comum nas células do câncer triplo-negativo, entregando o medicamento com mais precisão do que a quimioterapia administrada isoladamente. Um ensaio randomizado do conjugado anticorpo-medicamento sacituzumabe govitecana mostrou benefício clínico em pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático previamente tratado.

Nenhum desses tratamentos funciona para todos os pacientes. A elegibilidade depende das características genéticas e moleculares específicas do tumor, e nem todo tumor triplo-negativo apresenta uma mutação em BRCA, forte visibilidade para o sistema imunológico ou a proteína que os conjugados anticorpo-medicamento foram desenvolvidos para encontrar. O que mudou de fato é a própria premissa. Um diagnóstico antes definido quase inteiramente pelo que estava ausente agora está sendo cada vez mais definido e tratado de acordo com o que cada tumor realmente possui.