Como a ciência moderna diagnostica e trata o câncer de pulmão

O câncer de pulmão continua sendo uma das principais causas de morte por câncer em todo o mundo, superando a maioria dos outros tipos de câncer em número de vidas perdidas a cada ano. Essa carga tem uma explicação histórica clara. O tabagismo é o maior fator de risco isolado, uma relação estabelecida pela primeira vez por meio de um cuidadoso trabalho epidemiológico realizado há mais de setenta anos por Richard Doll e Austin Bradford Hill. O estudo deles foi uma das primeiras demonstrações de que um hábito pessoal comum poderia ser associado estatisticamente a uma doença específica, e mudou a forma como os pesquisadores pensam sobre o risco de câncer de maneira mais ampla.

O tabagismo continua sendo o fator de risco dominante e mais bem estabelecido atualmente, razão pela qual os programas de prevenção e rastreamento ainda se concentram fortemente em fumantes atuais e antigos. Mas o câncer de pulmão não é uma única doença. O termo abrange vários cânceres biologicamente distintos, que são diagnosticados, estadiados e tratados de maneiras diferentes; compreender essas diferenças é fundamental para entender o tratamento moderno do câncer de pulmão.

Duas doenças sob um mesmo nome

Os médicos dividem o câncer de pulmão em duas categorias amplas que se comportam de maneiras muito diferentes. Aproximadamente oito ou nove em cada dez casos são câncer de pulmão de não pequenas células, ou NSCLC, um grupo que inclui vários subtipos e geralmente cresce em um ritmo mais lento. Os casos restantes são câncer de pulmão de pequenas células, ou SCLC, que tende a crescer rapidamente e se disseminar precocemente, muitas vezes antes de causar sintomas que a pessoa perceba.

Uma comparação útil é com dois tipos de incêndio. O NSCLC se comporta mais como um incêndio que, quando detectado cedo, às vezes ainda pode ser contido em um único cômodo. O SCLC se comporta mais como um incêndio que frequentemente já se espalhou pelo prédio quando alguém sente cheiro de fumaça. Essa diferença de comportamento explica por que os dois cânceres são abordados por caminhos de tratamento quase totalmente separados, algo a que este artigo retornará mais adiante.

Encontrando e mapeando a doença

Como o câncer de pulmão em estágio inicial frequentemente não causa sintomas, detectá-lo antes que se dissemine é extremamente importante. Um grande estudo randomizado que avaliou o rastreamento com tomografia computadorizada (TC) de baixa dose — que usa uma dose de radiação menor do que uma TC convencional — constatou que o rastreamento de fumantes atuais e antigos de alto risco reduziu as mortes por câncer de pulmão em comparação com a ausência de rastreamento. Essa descoberta não significa que o rastreamento por TC seja adequado para todas as pessoas. Ela se aplica especificamente àqueles que atendem a critérios de risco definidos com base na idade e no histórico de tabagismo, uma decisão tomada em conjunto com um profissional de saúde, e não buscada de forma independente.

Depois que um tumor é encontrado, os médicos precisam saber até onde ele se disseminou antes de escolher o caminho do tratamento. Esse é o papel do estadiamento TNM, um sistema que descreve o tamanho do tumor, se há envolvimento dos linfonodos próximos e se o câncer alcançou órgãos distantes. Critérios de estadiamento validados agora orientam tanto o prognóstico quanto a escolha do tratamento em todos os tipos de câncer de pulmão. Um tumor pequeno e localizado, detectado precocemente, pode ser tratado de maneira muito diferente de um tumor que já se disseminou amplamente, situação em que se tornam necessários tratamentos que alcancem todo o corpo. O estadiamento, nesse sentido, funciona menos como um rótulo e mais como um mapa para tudo o que vem a seguir.

Associando o tratamento à biologia do tumor no NSCLC

No NSCLC, o tratamento depende cada vez mais do perfil molecular do tumor, e não apenas de seu tamanho e localização. Uma parcela significativa dos tumores NSCLC apresenta uma mutação em um gene chamado EGFR, que normalmente ajuda a célula a receber sinais que indicam quando deve crescer. A versão mutada fica presa na posição de “crescer”. Medicamentos conhecidos como inibidores de tirosina-quinase, ou TKIs, são desenvolvidos para bloquear esse sinal persistente, e os tumores que apresentam essas mutações específicas tendem a responder aos TKIs de uma forma que, em geral, outros tumores NSCLC não respondem. Essa relação, descoberta em 2004, continua sendo um dos exemplos mais claros na oncologia de associação entre um medicamento e a biologia subjacente de um tumor, e não sua localização.

Entre os medicamentos direcionados ao EGFR, uma opção mais recente chamada osimertinib demonstrou resultados melhores como terapia inicial do que os inibidores de EGFR de gerações anteriores, conforme demonstrado em um estudo randomizado que comparou diretamente as duas abordagens. Isso não significa que todos os pacientes com uma mutação no EGFR recebam tratamento idêntico; o subtipo específico da mutação, os tratamentos anteriores e outros fatores clínicos também influenciam a decisão.

Um segundo gene, KRAS, está alterado em muitos tumores NSCLC, mas durante décadas sua proteína mutada foi considerada uma superfície lisa demais para que qualquer medicamento pudesse se ligar a ela. Uma versão específica dessa mutação, chamada KRAS G12C, revelou ter uma pequena bolsa que os químicos finalmente conseguiram explorar. Desde então, estudos clínicos demonstraram que medicamentos desenvolvidos especificamente para essa mutação podem reduzir o tamanho dos tumores que a apresentam. O intervalo entre a primeira identificação de mutações no KRAS em câncer e a produção, finalmente, de um medicamento capaz de agir sobre elas se estendeu por décadas — um lembrete de que nem toda descoberta genética se traduz rapidamente em um tratamento.

Aproveitando o sistema imunológico

Nem todo tumor NSCLC é definido por um único gene de crescimento defeituoso. Muitos, em vez disso, escapam do sistema imunológico por meio de outro mecanismo: exibindo uma proteína chamada PD-L1 em sua superfície, o que sinaliza para as células imunes próximas que devem recuar. Os inibidores de checkpoint imunológico são medicamentos desenvolvidos para bloquear esse sinal, permitindo que as células imunes reconheçam e ataquem o tumor. Evidências de estudos mostram que tumores com níveis elevados de PD-L1 tendem a responder melhor a esses medicamentos do que tumores com níveis baixos ou indetectáveis, razão pela qual o teste de PD-L1 se tornou uma etapa rotineira no planejamento do tratamento do NSCLC avançado. Um resultado elevado aumenta a probabilidade de benefício; não o garante, e alguns tumores com pouca PD-L1 detectável ainda respondem à imunoterapia por razões que ainda não são totalmente compreendidas.

Para muitos pacientes com NSCLC não escamoso avançado cujos tumores não apresentam uma mutação tratável por terapia-alvo, demonstrou-se que a adição de imunoterapia à quimioterapia padrão prolonga a sobrevida em comparação com a quimioterapia isolada. Essa combinação se tornou um ponto de partida comum para tumores sem mutação no EGFR, mutação KRAS G12C ou alteração semelhante que possa ser alvo de tratamento.

Câncer de pulmão de pequenas células: uma estratégia diferente

Historicamente, o SCLC tem sido mais difícil de tratar do que o NSCLC, principalmente porque cresce e se dissemina tão rapidamente que muitas vezes já está avançado quando é encontrado. Durante anos, a quimioterapia isolada foi a abordagem padrão para a doença em estágio extenso, com melhora limitada no longo prazo. Mais recentemente, demonstrou-se que a adição de imunoterapia à quimioterapia prolonga a sobrevida no SCLC em estágio extenso em comparação com a quimioterapia isolada, representando um dos primeiros avanços terapêuticos significativos para esse tipo de câncer em anos. Isso não eliminou a diferença em relação aos resultados do NSCLC, mas mudou o que é considerado tratamento padrão de primeira linha para a doença.

O que as evidências esclarecem — e o que não esclarecem

Em conjunto, as últimas duas décadas transformaram o câncer de pulmão de uma única doença tratada de uma única maneira em um conjunto de cânceres definidos biologicamente, cada um associado, quando possível, a uma terapia desenvolvida para seus fatores específicos. O estadiamento ainda fundamenta todas as decisões de tratamento, o rastreamento ainda só ajuda a população específica na qual foi testado, e biomarcadores como EGFR, KRAS G12C e PD-L1 ainda descrevem probabilidades de benefício, e não certezas.

Muitos tumores NSCLC não apresentam nenhuma dessas alterações atualmente tratáveis por terapia-alvo, e o SCLC ainda não dispõe do tipo de precisão orientada por biomarcadores que já está disponível no NSCLC. Quais pacientes responderão a determinado medicamento direcionado ou à imunoterapia, e por quanto tempo, continua sendo uma área ativa de pesquisa, e não uma questão resolvida. Para qualquer pessoa diagnosticada com câncer de pulmão, essas descobertas descrevem evidências em nível populacional; traduzi-las em um plano de tratamento específico depende de uma avaliação completa por uma equipe de oncologia.