Como a obesidade e a resistência à insulina aumentam o risco de câncer

Há muito tempo, os médicos observam que pessoas com mais gordura corporal tendem a desenvolver certos tipos de câncer com maior frequência. Durante décadas, esse padrão foi tratado como uma tendência estatística vaga, o tipo de fenômeno que parece estar correlacionado com quase tudo na vida moderna. Grandes estudos, abrangendo milhões de pessoas e vários tipos de câncer, tornaram o quadro consideravelmente mais claro. A verdadeira questão agora não é se a obesidade e o câncer ocorrem juntos, mas por quê.

O que os dados populacionais realmente mostram

Uma revisão sistemática que combinou dezenas de estudos de longo prazo constatou que um índice de massa corporal mais alto acompanha uma maior incidência de vários tipos distintos de câncer, e não apenas um ou dois. O padrão se manteve em diferentes populações e desenhos de estudo, uma das razões pelas quais pesquisadores, incluindo Andrew Renehan, que liderou uma das maiores dessas revisões, consideram essa associação mais do que uma coincidência. Uma análise global separada estimou que uma parcela significativa dos casos de câncer no mundo pode ser estatisticamente atribuída a um índice de massa corporal elevado. Isso não significa que todos os casos desses cânceres tenham relação com o peso. Significa que, em uma população, carregar excesso de gordura corporal aumenta de forma mensurável as chances de alguns tipos de câncer.

Resistência à insulina: mais do que um problema de glicemia

A obesidade frequentemente vem acompanhada de resistência à insulina, um estado em que as células deixam de responder normalmente ao sinal da insulina para absorver açúcar do sangue. O pâncreas compensa produzindo mais insulina, o que resulta em hiperinsulinemia, ou níveis cronicamente elevados de insulina circulando no sangue. A resistência à insulina costuma ser discutida como precursora do diabetes tipo 2, mas um relatório de consenso de pesquisadores das áreas de câncer e diabetes concluiu que ela é relevante para o risco de câncer por si só, independentemente do peso corporal. Essa distinção é importante: uma pessoa pode apresentar risco adicional relacionado à insulina mesmo que seu peso pareça normal em um gráfico.

O sinal de crescimento dentro da célula

A insulina não é apenas um hormônio que regula a glicemia. Ela também se conecta a um circuito de crescimento celular compartilhado com um hormônio estreitamente relacionado, chamado IGF-1, abreviação de fator de crescimento semelhante à insulina 1. Trabalhos do pesquisador Michael Pollak descreveram como a ligação da insulina e do IGF-1 aos seus receptores ativa uma rede interna chamada via PI3K/AKT/mTOR, uma cadeia de proteínas de sinalização que orienta a célula a crescer, dividir-se e resistir à morte. Em uma célula saudável, essa rede é ativada após uma refeição e depois volta a diminuir. Em uma célula que já adquiriu mutações que impulsionam o câncer, o mesmo sinal pode agir como combustível adicionado a algo que já está em combustão lenta. De forma consistente com esse mecanismo, pessoas com níveis circulantes mais altos de IGF-1 e níveis mais baixos de sua proteína de ligação, que normalmente mantém o IGF-1 sob controle, apresentam risco aumentado de certos tipos de câncer em análises combinadas de estudos baseados em amostras de sangue.

O tecido adiposo como órgão de sinalização ativo

É útil deixar de pensar na gordura como um armazenamento inerte. O tecido adiposo libera seus próprios mensageiros semelhantes a hormônios, chamados adipocinas, incluindo leptina e adiponectina, e o equilíbrio entre elas muda à medida que a gordura se acumula. A expansão do tecido adiposo também recruta células imunes e mantém uma inflamação crônica de baixo grau, uma atividade imune persistente e leve que, ao longo de meses e anos, pode remodelar o ambiente dos tecidos ao redor. Pesquisadores que analisaram essas evidências argumentaram que esse ambiente inflamatório promove o crescimento tumoral por vias separadas da sinalização da insulina e do IGF-1, embora os dois sistemas provavelmente interajam.

Por que o câncer de mama após a menopausa se destaca

Entre os cânceres associados à obesidade, o câncer de mama pós-menopausa apresenta uma das histórias mecanísticas mais claras. Após a menopausa, os ovários deixam de produzir estrogênio, mas o tecido adiposo se torna a principal fonte restante desse hormônio no organismo. Mais tecido adiposo significa maior produção de estrogênio, e o estrogênio é um sinal de crescimento para muitos tumores mamários. Esse efeito parece se somar à atividade elevada da insulina e do IGF-1, criando uma pressão de crescimento sobreposta no tecido mamário. Essa combinação provavelmente é uma das razões pelas quais a relação entre obesidade e câncer de mama parece mais forte após a menopausa do que antes dela, quando o estrogênio ovariano predomina independentemente da gordura corporal.

Perder peso reduz o risco de câncer?

Se o excesso de gordura e os hormônios que ele gera aumentam o risco, perder peso o reverte? O Swedish Obese Subjects Study, liderado por Lars Sjöström, acompanhou pacientes com obesidade durante anos após uma cirurgia bariátrica e os comparou com pacientes semelhantes que não haviam sido operados. O grupo submetido à cirurgia desenvolveu menos cânceres durante o período de acompanhamento. Esse é um achado real, mas ele provém de uma população cirúrgica específica e cuidadosamente monitorada, não de esforços gerais para perder peso, e descreve uma tendência em nível populacional, não uma garantia para qualquer pessoa. O estudo não estabelece que a perda de peso obtida apenas por dieta ou mudanças no estilo de vida produziria o mesmo efeito, e não deve ser interpretado como evidência de que a perda de peso funciona como tratamento contra o câncer.

O estado atual da ciência

Em conjunto, essas evidências fizeram com que a obesidade deixasse de ser uma preocupação vaga relacionada ao estilo de vida e passasse a ser reconhecida como um fator de risco modificável para o câncer. Organizações profissionais de oncologia, incluindo a American Society of Clinical Oncology, emitiram declarações formais reconhecendo isso. Ainda assim, a biologia descrita aqui é populacional e probabilística. Ela descreve mudanças nas chances em grandes grupos de pessoas, não um resultado determinístico para qualquer indivíduo, e não significa que o câncer de uma pessoa, uma vez diagnosticado, tenha sido causado pelo peso. O que permanece menos definido é quanto do risco se deve especificamente à sinalização da insulina e do IGF-1, em comparação com a inflamação e outros fatores que acompanham o excesso de gordura corporal; separar essas influências continua sendo uma área ativa de pesquisa.