Como a terapia com células CAR-T transforma as próprias células imunes do paciente em combatentes do câncer

Uma célula T é uma das principais células de ataque do sistema imunológico, preparada para matar células infectadas ou anormais ao entrar em contato com elas. As células cancerosas geralmente são muito eficientes em se esconder delas. A terapia com células CAR-T é uma forma de reconstruir as próprias células T do paciente para que esse esconderijo deixe de funcionar, pelo menos contra determinados cânceres. O tratamento remove as células T do sangue, modifica-as em laboratório e as devolve ao mesmo paciente — um processo chamado terapia celular autóloga, porque as células retornam à pessoa de quem foram obtidas. Em alguns pacientes, o resultado foi a remissão mesmo quando outros tratamentos já haviam falhado.

Reconstruindo o sistema de direcionamento de uma célula T

Normalmente, uma célula T reconhece uma ameaça por meio de seu próprio receptor, que só consegue ler pequenos fragmentos de proteína quando outra célula os apresenta através de um sistema específico de exposição na superfície celular. As células cancerosas podem escapar desse mecanismo alterando essa apresentação, de modo que a célula T nunca receba algo ao qual possa reagir. Os pesquisadores contornaram esse problema substituindo o receptor da célula T por algo mais direto: um receptor quimérico de antígeno, ou CAR. Um CAR funciona menos como uma fechadura que precisa de uma chave entregue por uma porta específica e mais como um gancho. Ele se prende diretamente a um marcador na superfície da célula cancerosa, sem precisar que outra célula faça essa apresentação.

Fisicamente, um CAR é construído pela união de diferentes partes: uma seção externa emprestada de um anticorpo, que reconhece o marcador-alvo; uma âncora que atravessa a membrana celular; e uma cauda interna que dispara o sinal de “ataque” quando a parte externa se liga ao alvo. Esse conceito foi proposto pela primeira vez no início da década de 1990, quando uma equipe de pesquisa liderada por Zelig Eshhar mostrou que fundir a parte de direcionamento de um anticorpo ao sistema interno de sinalização de uma célula T poderia redirecionar a célula para matar com base no reconhecimento direto, em vez da via habitual do receptor. Essa ideia permaneceu principalmente no laboratório por quase duas décadas antes de se tornar algo que uma pessoa pudesse realmente receber.

Da remissão de um paciente aos tratamentos aprovados

O primeiro sinal de que essa ideia poderia funcionar em uma pessoa viva surgiu em 2011, quando uma equipe que incluía Carl June relatou que células T modificadas contra um marcador chamado CD19 produziram uma remissão dramática em um paciente com leucemia linfocítica crônica. O CD19 está na superfície da maioria das células B, as células imunológicas que dão origem a várias leucemias e linfomas, o que o tornou um primeiro alvo razoável: matar amplamente as células B é tolerável de uma forma que matar células de um órgão vital não seria.

Esse caso inicial abriu caminho para estudos maiores. Na leucemia linfoblástica aguda de células B que havia voltado ou deixado de responder ao tratamento padrão, as células CAR-T direcionadas ao CD19 produziram remissões duradouras em uma parcela substancial de crianças e adultos jovens no estudo fundamental que levou à sua aprovação. Uma terapia relacionada, também direcionada ao CD19, produziu taxas de resposta relevantes em adultos com linfoma de grandes células B refratário, um câncer que anteriormente tinha poucas opções quando a quimioterapia padrão falhava. Mais recentemente, um CAR diferente, desenvolvido contra o BCMA — um marcador encontrado nas células plasmáticas produtoras de anticorpos — demonstrou benefício clínico no mieloma múltiplo, ampliando a abordagem para um câncer do sangue completamente diferente.

O preço de ativar uma resposta imunológica potente

As células CAR-T se multiplicam rapidamente dentro do organismo quando encontram seu alvo, e essa expansão é parte do que torna a terapia potente — e também do que a torna arriscada. Quando grandes quantidades de células CAR-T são ativadas ao mesmo tempo, elas inundam a corrente sanguínea com moléculas de sinalização inflamatória. Essa reação, chamada síndrome de liberação de citocinas, pode variar de febre leve a uma queda grave e potencialmente fatal da pressão arterial, além de sobrecarga dos órgãos. As equipes clínicas agora usam um sistema padronizado de classificação para decidir com que intensidade devem intervir.

Um segundo risco, distinto, afeta o sistema nervoso, e não o restante do organismo. Alguns pacientes desenvolvem confusão, dificuldade para encontrar palavras ou, em casos graves, convulsões ou inchaço cerebral. Essa síndrome é atualmente denominada formalmente síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes, ou ICANS. Ela nem sempre aparece junto com a síndrome de liberação de citocinas e exige monitoramento e uma abordagem própria de tratamento, o que explica em parte por que centros especializados seguem protocolos rigorosos de observação após a infusão.

Por que as remissões nem sempre duram

Mesmo quando a terapia com células CAR-T funciona, ela nem sempre funciona de forma permanente. Dois problemas distintos podem permitir que o câncer volte. O primeiro é que as células cancerosas podem silenciosamente perder ou esconder o marcador exato que o CAR foi desenvolvido para reconhecer — um processo chamado escape antigênico. Sem esse marcador ao qual se ligar, as células CAR-T não têm mais o que atacar.

O segundo problema é que as próprias células CAR-T se desgastam. A ativação repetida pode levá-las a um estado de esgotamento chamado exaustão das células T, no qual elas ainda estão presentes, mas perderam grande parte de sua capacidade de matar. As células CAR-T de muitos pacientes simplesmente deixam de persistir no organismo com o passar do tempo, o que limita a duração da proteção mesmo quando a resposta inicial foi forte.

Por que os tumores sólidos têm sido um problema mais difícil

Os sucessos descritos acima envolvem cânceres que vivem no sangue ou na medula óssea, onde as células CAR-T podem circular e encontrar facilmente seu alvo. Os tumores sólidos, como os do pulmão, pâncreas ou mama, ficam em um ambiente muito mais difícil, e a terapia com células CAR-T até agora demonstrou eficácia muito mais limitada contra eles.

Várias barreiras se somam nesse contexto. As células T frequentemente têm dificuldade para penetrar fisicamente no tecido denso de um tumor sólido em quantidades significativas. As condições imediatamente ao redor do tumor muitas vezes atuam contra o ataque imunológico, em vez de permiti-lo. Além disso, diferentes células dentro do mesmo tumor sólido podem apresentar quantidades diferentes do marcador-alvo, ou não apresentar marcador algum. Assim, mesmo um ataque bem-sucedido a parte do tumor pode deixar o restante intacto. A terapia com células CAR-T para tumores sólidos continua sendo uma área ativa de pesquisa, e não um tratamento estabelecido; os resultados atuais ficam muito aquém do que foi alcançado nos cânceres do sangue.

O que uma década de estudos ensinou

Ao analisar conjuntamente os estudos sobre cânceres do sangue, em vez de considerar apenas um deles, algumas lições consistentes emergem sobre durabilidade, toxicidade e seleção de pacientes. As taxas de resposta variam conforme a doença e a intensidade dos tratamentos que o paciente já recebeu. A toxicidade geralmente pode ser controlada quando identificada precocemente, razão pela qual os sistemas de classificação e o monitoramento próximo agora fazem parte da prática padrão. Além disso, selecionar pacientes cujo câncer ainda expressa o marcador-alvo e que conseguem tolerar os riscos inflamatórios agudos é tão importante quanto a própria engenharia das células.

A terapia com células CAR-T não é uma cura universal e não está disponível nem é apropriada para todos os cânceres ou para todos os pacientes. Para um conjunto definido de cânceres do sangue, ela se tornou algo próximo de uma opção genuína para fases avançadas, quando antes não existia nenhuma: uma forma de transformar uma parte não modificada do próprio organismo do paciente em uma ferramenta criada para encontrar e matar aquilo que o restante do tratamento não conseguiu alcançar.