Como as bactérias intestinais podem influenciar o risco de câncer e o sucesso do tratamento

Trilhões de bactérias vivem no intestino humano, influenciando silenciosamente a digestão, o metabolismo e a função imunológica. Ao longo dos últimos quinze anos, os pesquisadores descobriram que essa comunidade, conhecida como microbioma intestinal, também tem uma relação surpreendente com o câncer. Algumas bactérias intestinais parecem ajudar os tumores a se iniciarem. Outras parecem ajudar o sistema imunológico a combater tumores depois que eles surgem, inclusive durante o tratamento com medicamentos modernos de imunoterapia. O quadro ainda está incompleto, mas alguns achados específicos se mostraram consistentes o bastante para fundamentar a forma como os cientistas entendem essa conexão.

Quando as bactérias intestinais ajudam a iniciar um tumor

Uma bactéria recebeu mais atenção do que qualquer outra nessa área: Fusobacterium nucleatum. Ela normalmente vive na boca, mas aparece em níveis muito mais elevados no tecido de tumores colorretais do que no tecido saudável do cólon. Isso, por si só, seria apenas uma correlação. O que torna o achado mecanístico é uma molécula específica transportada pela bactéria, que se liga a uma proteína na superfície das células do cólon — uma proteína que normalmente ajuda as células a permanecerem unidas e a se comportarem de maneira organizada. Quando a molécula bacteriana se liga a ela, uma via de sinalização do crescimento dentro da célula é ativada, levando as células do cólon a se dividirem mais do que deveriam.

A Fusobacterium não é a única responsável. Uma cepa específica de Bacteroides fragilis, uma bactéria que normalmente é um membro inofensivo da comunidade intestinal, pode produzir uma toxina que provoca um tipo específico de resposta imune inflamatória no revestimento do cólon. Em estudos com camundongos, essa cepa produtora de toxina acelerou a formação de tumores no cólon ao ativar células imunológicas que promovem a inflamação em vez de controlá-la.

O trabalho do laboratório de Cynthia Sears, que primeiro relacionou essa cepa produtora de toxina aos tumores do cólon, posteriormente encontrou algo semelhante em pessoas. Pacientes com uma condição hereditária chamada polipose adenomatosa familiar, que enfrentam um risco muito alto de câncer colorretal ao longo da vida, frequentemente apresentam colônias de bactérias agrupadas no revestimento intestinal, em estruturas chamadas biofilmes. Esses biofilmes podem incluir as mesmas espécies promotoras de tumores encontradas nos camundongos. Sua presença em uma população de alto risco sugere que o agrupamento bacteriano, e não apenas espécies individuais, pode ser importante para o surgimento de tumores no cólon.

Um segundo problema: bactérias que ajudam os tumores a resistir ao tratamento

O papel da Fusobacterium não necessariamente termina quando um tumor já existe. Pesquisas em tecido de câncer colorretal descobriram que ela também pode ajudar as células tumorais a sobreviver à quimioterapia. A bactéria parece fazer isso influenciando um processo celular próprio que permite às células sob estresse reciclar partes danificadas e sobreviver em vez de morrer. Em amostras de câncer colorretal, uma presença maior de Fusobacterium esteve associada a uma maior resistência aos medicamentos quimioterápicos padrão. Esse padrão sugere que o mesmo organismo implicado no início de alguns tumores do cólon também pode torná-los mais difíceis de tratar posteriormente.

Como as bactérias intestinais treinam o sistema imunológico

Para entender por que as bactérias são importantes para tratamentos que dependem do sistema imunológico, é útil observar uma função microbiana muito mais rotineira: a digestão das fibras. Quando as bactérias intestinais fermentam fibras alimentares, produzem pequenas moléculas chamadas ácidos graxos de cadeia curta, incluindo um chamado butirato. O butirato não é apenas um subproduto metabólico. Ele envia sinais às células imunológicas do revestimento do cólon e estimula o desenvolvimento de um subconjunto delas, as células T reguladoras.

As células T reguladoras funcionam de certa forma como um pedal de freio do sistema imunológico, impedindo que a inflamação saia de controle. Esse único mecanismo ilustra um tema mais amplo da área. As bactérias intestinais não apenas ocupam espaço no trato digestivo; elas moldam ativamente o grau de tranquilidade ou reatividade do sistema imunológico, com consequências que vão muito além do próprio intestino.

Bactérias intestinais e o sucesso da imunoterapia

Esse papel de moldar o sistema imunológico se torna clinicamente importante com os inibidores de checkpoints imunológicos, uma classe de medicamentos contra o câncer que funciona liberando os freios naturais do sistema imunológico para que ele possa atacar as células tumorais. Vários estudos independentes, publicados aproximadamente na mesma época, descobriram que pacientes com câncer que apresentavam determinados perfis de bactérias intestinais tinham maior probabilidade de responder ao tratamento com inibidores de checkpoint anti-PD-1, em diferentes tipos de tumores, incluindo melanoma e cânceres epiteliais. Um desses estudos, liderado por uma equipe de pesquisa que incluía Jennifer Wargo, analisou as bactérias intestinais dos pacientes juntamente com uma análise imunológica detalhada de seus tumores. Uma comunidade bacteriana mais diversa e favorável estava associada a uma atividade imunológica mais intensa dentro do próprio tumor.

A relação não se limita aos medicamentos anti-PD-1. Em camundongos, o efeito antitumoral do bloqueio do checkpoint CTLA-4, uma imunoterapia relacionada, dependeu fortemente da presença de bactérias intestinais específicas. Animais criados sem uma comunidade bacteriana intestinal normal responderam muito pior ao mesmo tratamento. Separadamente, os pesquisadores descobriram que adicionar um tipo específico de bactéria benéfica, Bifidobacterium, à comunidade intestinal de camundongos melhorou o controle do tumor durante o tratamento com um medicamento de checkpoint relacionado, aparentemente ao aumentar a capacidade de certas células imunológicas de alertar o restante do sistema imunológico sobre a presença do tumor.

Em conjunto, esses achados pré-clínicos e clínicos apontam para a mesma ideia por diferentes caminhos. O microbioma intestinal parece influenciar o sucesso da imunoterapia com inibidores de checkpoint, embora exatamente quais bactérias importam e por quê ainda varie um pouco entre os estudos.

Quimioterapia, antibióticos e o microbioma

Os inibidores de checkpoint não são os únicos tratamentos afetados. Em camundongos, o medicamento quimioterápico ciclofosfamida funciona em parte ao permitir que certas bactérias intestinais saiam do intestino e estimulem células imunológicas em outras partes do corpo. Quando essas bactérias foram eliminadas, os efeitos imunológicos antitumorais do medicamento diminuíram. Isso sugere que alguns benefícios da quimioterapia, e não apenas os da imunoterapia, podem depender de uma comunidade bacteriana intestinal intacta.

Essa dependência levanta uma preocupação prática: os antibióticos. Vários estudos com pacientes com câncer descobriram que o uso de antibióticos próximo ao período do tratamento com inibidores de checkpoint está associado a respostas piores e menor sobrevida, um padrão suficientemente consistente entre diferentes grupos de pacientes para ser levado a sério. A explicação provável é que os antibióticos de amplo espectro desestruturam as mesmas populações bacterianas que, de outra forma, apoiariam a atividade imunológica. Isso não significa que os antibióticos devam ser evitados quando são clinicamente necessários; infecções em pacientes com câncer ainda precisam ser tratadas, e qualquer mudança no uso de antibióticos deve ser feita somente em consulta com a equipe de oncologia responsável pelo tratamento.

Testando se o microbioma pode ser alterado

Se as bactérias intestinais influenciam a resposta à imunoterapia, uma pergunta óbvia seguinte é se alterar o microbioma de um paciente poderia ajudar aqueles que não estão respondendo. Duas equipes clínicas independentes testaram isso diretamente, usando o transplante de microbiota fecal, um procedimento que transfere fezes processadas — e as bactérias presentes nelas — de um doador para o trato digestivo de um paciente. Em ambos os estudos, pacientes com melanoma avançado que haviam parado de responder ao tratamento anti-PD-1 receberam um transplante de um paciente que anteriormente havia respondido bem ao mesmo tratamento. Em um subgrupo desses pacientes anteriormente resistentes, os tumores voltaram a responder após o transplante.

Esses resultados são realmente surpreendentes, mas vêm de estudos clínicos de fase inicial que envolveram um pequeno número de pacientes. O transplante de microbiota fecal para esse fim continua sendo uma abordagem experimental em estudo ativo, e não um tratamento aprovado contra o câncer. Não seria apropriado que os pacientes o procurassem fora do contexto de um ensaio clínico.

O que as evidências mostram — e o que não mostram

Considerada em conjunto, essa pesquisa descreve uma área ativa, biologicamente plausível e ainda em amadurecimento. As relações do microbioma intestinal com o risco de câncer, a resposta à quimioterapia e os resultados da imunoterapia são apoiadas por uma combinação de estudos laboratoriais, em animais e em seres humanos. Grande parte das evidências em humanos ainda é observacional, mostrando associação, e não uma prova rigorosa de causa e efeito em todos os casos.

Nenhum probiótico, suplemento ou dieta específica demonstrou alterar de forma confiável o risco de câncer ou os resultados do tratamento da maneira que esses estudos mecanísticos poderiam sugerir, e tentar fazer isso sem orientação médica não oferece nenhum benefício comprovado. Por enquanto, a mensagem mais clara é que as bactérias intestinais participam genuinamente do desenvolvimento do câncer e do desempenho de certos tratamentos. É exatamente por isso que os pesquisadores continuam estudando se o microbioma pode ser medido, monitorado ou ajustado com segurança para ajudar os pacientes no futuro.