Como o sistema imunológico identifica as células cancerosas — e por que às vezes não consegue reconhecê-las

Muito antes de um tumor ser grande o suficiente para aparecer em um exame de imagem, ele frequentemente já enfrentou uma rodada de vigilância do sistema imunológico. O organismo mantém algo parecido com um processo constante de inspeção, criado para identificar células com aparência anormal antes que elas possam se disseminar. Entender como esse processo funciona — e de que maneiras ele pode ser driblado — ajuda a explicar tanto por que alguns cânceres surgem quanto por que certos tratamentos modernos conseguem fazer o sistema imunológico reagir.

Como as células imunológicas leem a superfície de uma célula

Cada célula do organismo exibe constantemente pequenos fragmentos de suas proteínas internas na superfície externa, quase como se mostrasse amostras de tudo o que acontece dentro dela. Esses fragmentos são chamados de antígenos e ficam sobre moléculas de ancoragem conhecidas como MHC de classe I. Células brancas do sangue especializadas, chamadas células T, percorrem o organismo verificando esses fragmentos expostos. Quando uma célula contém fragmentos de uma proteína mutada ou de alguma forma anormal, uma célula T pode reconhecê-la como estranha e destruí-la.

As mutações se acumulam continuamente à medida que as células se dividem, e muitas produzem proteínas que o sistema imunológico nunca viu antes — parte do motivo pelo qual esse sistema funciona. Algumas células cancerosas, porém, encontram uma forma de contorná-lo: simplesmente deixam de colocar suas moléculas de apresentação na superfície. Sem essa apresentação, a célula T não tem o que examinar e segue adiante.

É aí que entra um segundo tipo de célula imunológica. As células natural killer, ou NK, não precisam primeiro reconhecer um antígeno específico. Em vez disso, são programadas para perceber quando a apresentação na superfície de uma célula desapareceu por completo — uma estratégia conhecida como reconhecimento do “próprio ausente” ("missing self"). Uma célula com pouco ou nenhum MHC em sua superfície parece suspeita para uma célula NK, mesmo sem um sinal de alerta específico. Na prática, os dois sistemas compensam o ponto cego um do outro: as células T precisam ver algo anormal, enquanto as células NK reagem quando não veem nada.

Uma ideia com décadas de existência, confirmada em etapas

A ideia de que as células imunológicas vigiam continuamente a presença de células malignas não é nova. Em 1970, o imunologista Frank Macfarlane Burnet propôs que o sistema imunológico realiza uma vigilância contínua contra células cancerosas recém-formadas, eliminando a maioria delas antes mesmo que se tornem um tumor perceptível. Na época, isso era principalmente uma teoria, com poucas evidências diretas para sustentá-la.

Décadas mais tarde, uma equipe de pesquisa liderada por Robert Schreiber desenvolveu essa ideia em uma estrutura mais detalhada, hoje geralmente chamada de imunoedição do câncer. Ela descreve a relação entre os tumores e o sistema imunológico como um processo que se desenrola em três fases sobrepostas. Na fase de eliminação, o sistema imunológico detecta e destrói as células anormais à medida que surgem, como Burnet havia proposto originalmente. Algumas células anormais, porém, sobrevivem a essa etapa e entram em uma fase de equilíbrio, na qual o sistema imunológico as mantém sob controle sem eliminá-las completamente, às vezes durante anos. Com o tempo, a pressão imunológica repetida pode levar as células sobreviventes a adquirir alterações que lhes permitem evitar completamente a detecção. Essa é a fase de escape, quando um tumor se torna capaz de crescer de forma evidente. Essa estrutura é uma maneira útil de organizar um processo muito dinâmico, embora o ritmo exato dessas fases em pacientes humanos ainda esteja sendo esclarecido.

Os mecanismos de desligamento que os tumores aprendem a usar

As células T são poderosas, por isso o organismo mantém salvaguardas para impedir que ataquem por engano os tecidos normais. Essas salvaguardas são chamadas de checkpoints imunológicos: freios moleculares que reduzem a atividade de uma célula T depois que ela cumpriu sua função. Sem checkpoints como esses, as respostas imunológicas poderiam sair de controle e causar danos às próprias células do organismo.

As células cancerosas podem explorar esses mesmos freios. Alguns tumores exibem proteínas que se ligam diretamente a um checkpoint na superfície da célula T, enganando, na prática, uma célula T que se aproxima e fazendo com que ela se desligue antes de atacar. Outros exploram um checkpoint relacionado que reduz a atividade das células T mais cedo na resposta imunológica, antes mesmo de elas chegarem ao tumor. De qualquer forma, o resultado é semelhante: uma célula T que identificou corretamente um tumor como anormal é dissuadida de atacá-lo.

O ambiente ao redor de um tumor

Um tumor nunca é apenas uma massa de células cancerosas. Ele está inserido em uma combinação de vasos sanguíneos, moléculas de sinalização e células imunológicas, chamada coletivamente de microambiente tumoral; esse ambiente ao redor influencia fortemente o sucesso ou o fracasso de um ataque imunológico. Algumas das células imunológicas atraídas para esse espaço normalmente têm a função de reduzir as respostas imunológicas, e os tumores podem recrutar um número excepcionalmente grande delas. Outras células recrutadas pertencem a uma linhagem imunológica diferente e são especializadas em reduzir a atividade das células T e NK próximas. Juntas, essas células podem criar uma zona local de supressão imunológica ao redor do tumor, mesmo quando o restante do sistema imunológico do organismo funciona normalmente em outras partes.

A inflamação acrescenta outra camada de complexidade. A atividade imunológica costuma ser apresentada como algo que se opõe ao câncer, mas a inflamação crônica e de baixo grau dentro e ao redor de um tumor pode fazer o oposto, incentivando alterações nos tecidos que ajudam o tumor a crescer e se disseminar. Portanto, as células imunológicas dentro de um tumor não estão automaticamente trabalhando a favor do paciente. Seu efeito depende muito de quais células estão presentes e de quais sinais as rodeiam.

O que as células imunológicas dentro de um tumor podem revelar

Apesar dessa complexidade, a presença de determinadas células imunológicas dentro de um tumor fornece informações relevantes. Pesquisas sobre tumores colorretais mostraram que o tipo, a densidade e a localização das células imunológicas infiltrantes podem prever o desfecho clínico de um paciente, às vezes com mais força do que o estadiamento tumoral padrão. Um tumor fortemente infiltrado por determinadas células imunológicas pode se comportar de forma diferente de um tumor de tamanho semelhante com poucas células imunológicas presentes. Esse padrão não necessariamente se aplica da mesma maneira a todos os tipos de câncer, mas mostra o quanto o contexto imunológico pode ser importante junto com o tamanho e a disseminação do tumor.

Transformando a biologia em tratamento

A compreensão dos checkpoints abriu um caminho direto para o tratamento. Medicamentos chamados inibidores de checkpoint bloqueiam os freios explorados pelos tumores, permitindo que as células T retomem o ataque. Um ensaio clínico de um medicamento que bloqueava o checkpoint de ação mais precoce mostrou melhora da sobrevida em pacientes com melanoma avançado, em uma das primeiras demonstrações claras de que reativar o sistema imunológico poderia prolongar significativamente a vida. Medicamentos relacionados, direcionados à outra via de checkpoint, desde então demonstraram atividade contra vários tipos de câncer, com respostas duradouras relatadas em alguns pacientes.

Uma abordagem diferente ignora completamente o reconhecimento natural de antígenos. Na terapia com células CAR-T, as próprias células T do paciente são retiradas e modificadas geneticamente em laboratório para carregar um novo receptor desenvolvido para reconhecer um alvo específico nas células cancerosas. Depois de serem reinfundidas, essas células modificadas já não dependem da apresentação de antígenos pelo MHC para encontrar seu alvo. Essa abordagem produziu remissões duradouras em determinados cânceres do sangue, sendo um dos exemplos mais claros, até o momento, de engenharia do reconhecimento imunológico, em vez de simplesmente restaurá-lo.

Por que isso não funciona da mesma forma para todas as pessoas

Nenhuma dessas abordagens é universalmente eficaz, o que é compatível com a grande variação da biologia tumoral entre um câncer e outro. Um tumor que já perdeu sua apresentação na superfície, recrutou muitas células supressoras para o ambiente ao redor e passou a depender de várias vias de checkpoint representa um desafio muito diferente de um tumor ainda retido em uma fase inicial de equilíbrio. Os inibidores de checkpoint dependem da presença de células T capazes de reconhecer o tumor. Se poucas células imunológicas tiverem infiltrado o tumor desde o início, pode haver pouca atividade para o medicamento liberar. A terapia com células CAR-T, construída em torno de um único alvo modificado, tende a funcionar melhor contra cânceres com um marcador de superfície relativamente consistente, o que até agora a tornou mais bem-sucedida contra determinados cânceres do sangue do que contra tumores sólidos.

A imunologia do câncer continua sendo uma área ativa em grande parte porque esses mecanismos interagem de maneiras que ainda estão sendo mapeadas. O que está estabelecido é que a relação entre um tumor e o sistema imunológico não é fixa nem simples. Ela muda com o tempo, varia conforme o tipo de câncer e depende de detalhes dentro e ao redor de células tumorais individuais que os pesquisadores continuam investigando.