Como a terapia hormonal atua contra o câncer de mama e de próstata

Alguns tumores crescem por causa de um erro no DNA que acelera a divisão celular por conta própria. Outros se comportam mais como uma planta em busca de luz solar: continuam crescendo apenas enquanto determinado sinal continua chegando. Muitos cânceres de mama e a maioria dos cânceres de próstata se enquadram nessa segunda categoria. Eles dependem de hormônios, os mensageiros químicos do próprio organismo, para continuar se dividindo. A terapia hormonal atua interrompendo esse sinal, em vez de atacar diretamente a célula cancerosa, como faz a quimioterapia.

Dois hormônios, dois cânceres diferentes

As células do câncer de mama que dependem de hormônios geralmente carregam uma proteína chamada receptor de estrogênio. Quando o estrogênio se liga a esse receptor, ele funciona como uma chave que gira uma fechadura, ativando genes que dizem à célula para crescer. As células do câncer de próstata dependem de uma proteína relacionada, mas distinta, o receptor de andrógeno, que responde à testosterona e a outros andrógenos de maneira muito semelhante. A ideia da fechadura e da chave é parecida nos dois cânceres, mas os hormônios envolvidos são diferentes, assim como os medicamentos desenvolvidos para interrompê-los.

Os médicos testam os tumores em busca desses receptores porque é a presença deles que torna a terapia hormonal uma opção razoável em primeiro lugar. Cânceres que não apresentam o receptor de estrogênio ou o receptor de andrógeno geralmente não respondem a medicamentos que bloqueiam hormônios, pois não estão de fato conectados a esse sinal.

Bloqueando o próprio receptor: tamoxifeno

Um dos primeiros medicamentos desenvolvidos especificamente para interromper um receptor hormonal foi o tamoxifeno. Ele atua como um modulador seletivo do receptor de estrogênio, uma classe de medicamentos frequentemente abreviada como SERM. Em vez de reduzir os níveis de estrogênio no organismo, o tamoxifeno vai diretamente ao receptor de estrogênio e o ocupa fisicamente, competindo com o estrogênio pelo mesmo local, como faria um substituto ao assumir o papel principal, deixando o intérprete previsto sem espaço para atuar.

No tecido mamário, o tamoxifeno se liga ao receptor e o mantém em uma configuração que não ativa os genes do crescimento. A particularidade é que o tamoxifeno se comporta de maneira diferente dependendo do tecido. Em outros tecidos, como o útero, ele pode ativar o receptor em vez de bloqueá-lo. Esse comportamento seletivo por tecido é parte do que torna o tamoxifeno útil e complexo, e é uma das principais razões pelas quais o desenvolvimento do medicamento é frequentemente descrito como um momento pioneiro na medicina oncológica, trabalho estreitamente associado ao pesquisador V. Craig Jordan.

O que os estudos realmente demonstraram

Dizer que o tamoxifeno é útil é uma coisa; provar que ele salva vidas exigiu décadas de grandes estudos. Uma análise individual dos pacientes, que reuniu dados de milhares de mulheres em muitos estudos randomizados, constatou que vários anos de tamoxifeno adjuvante — isto é, tamoxifeno administrado após o tratamento inicial para evitar que o câncer retornasse — reduziu de maneira significativa tanto a probabilidade de recorrência quanto a probabilidade de morte por câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio. O benefício foi específico para tumores que de fato apresentavam o receptor de estrogênio, o que está de acordo com a biologia subjacente: há pouca razão para o tamoxifeno ajudar um tumor que nunca dependeu da sinalização do estrogênio.

Interrompendo o fornecimento do hormônio

O câncer de mama e o câncer de próstata também respondem a uma segunda estratégia. Em vez de bloquear o receptor, reduz-se primeiro a quantidade de hormônio que circula no organismo. No câncer de mama, os inibidores da aromatase bloqueiam uma enzima de que o organismo precisa para produzir estrogênio, privando os tumores positivos para o receptor de estrogênio de seu combustível. No câncer de próstata, a terapia de privação androgênica obtém algo semelhante ao interferir nos sinais hormonais que normalmente dizem aos testículos para produzir testosterona. As duas abordagens compartilham a mesma lógica básica de retirar o suprimento de água de uma planta, em vez de cortar suas folhas: o receptor continua presente, mas o sinal do qual depende deixa de chegar.

Quando o câncer de próstata deixa de responder

A terapia de privação androgênica frequentemente controla o câncer de próstata por anos, mas raramente é permanente. Muitos tumores acabam encontrando maneiras de manter o receptor de andrógeno ativado mesmo quando os níveis de testosterona no sangue estão muito baixos, uma transição que marca a evolução para o câncer de próstata resistente à castração. Um grande estudo genômico de tumores avançados resistentes ao tratamento constatou que esses cânceres frequentemente alteram o próprio gene do receptor de andrógeno — às vezes amplificando-o, às vezes sofrendo mutações — de maneiras que permitem ao receptor continuar emitindo sinais com pouco ou nenhum hormônio presente. Na prática, a fechadura muda de forma o suficiente para girar sem a chave original.

Novos medicamentos que fecham essa brecha

Essa descoberta ajudou a justificar uma nova geração de medicamentos hormonais desenvolvidos para bloquear de forma mais completa a atividade do receptor de andrógeno ou interromper a produção de andrógenos em fontes além dos testículos. A abiraterona atua dessa forma, bloqueando uma enzima necessária para produzir andrógenos em todo o organismo, não apenas nos testículos. Em um grande estudo randomizado com homens com câncer de próstata metastático resistente à castração, a abiraterona melhorou a sobrevida global em comparação com o tratamento padrão. A enzalutamida, um medicamento relacionado que se liga ao receptor de andrógeno com mais força do que os antiandrógenos mais antigos, segue um princípio semelhante de desligar a sinalização do receptor de maneira mais completa, embora seja melhor compreendida como parte da mesma estratégia geral, e não como um medicamento intercambiável em todas as situações clínicas.

A própria rota do câncer de mama para contornar o tratamento

O câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio pode desenvolver resistência por uma via diferente. Em alguns tumores que deixam de responder à terapia hormonal após meses ou anos, o gene que codifica o receptor de estrogênio, chamado ESR1, adquire mutações na região da proteína que normalmente se liga ao estrogênio. Essas mutações podem prender o receptor em uma configuração ativa mesmo sem a ligação do estrogênio, mantendo o sinal de crescimento ativado independentemente da quantidade de estrogênio disponível. Essa descoberta ajuda a explicar por que alguns tumores continuam crescendo mesmo depois que os inibidores da aromatase reduziram muito os níveis de estrogênio, já que o tumor não precisa mais de estrogênio para manter o receptor ativado.

Benefícios, limitações e as decisões envolvidas

Nada disso faz da terapia hormonal uma cura. É melhor compreendê-la como uma estratégia de controle a longo prazo para cânceres que dependem de um sinal hormonal específico — uma estratégia que pode manter a doença sob controle por anos sem eliminar todas as células capazes de se adaptar. As terapias hormonais também provocam efeitos colaterais reais, que vão de sintomas semelhantes aos da menopausa e perda de densidade óssea a efeitos sobre o humor e o risco cardiovascular; essas compensações variam conforme o medicamento, a dose e a duração. As decisões sobre qual terapia hormonal usar, por quanto tempo e em que combinação são específicas da biologia do tumor e da saúde geral de cada paciente, e devem ser tomadas com um oncologista capaz de avaliar as evidências à luz das circunstâncias individuais.

Entender por que esses medicamentos funcionam e por que a resistência acaba se desenvolvendo não muda essas decisões individuais. Mas explica por que um tratamento que interrompe um sinal hormonal, em vez de atacar diretamente as células cancerosas, pode controlar a doença por anos — e por que os pesquisadores continuam observando as soluções moleculares alternativas que os tumores acabam encontrando.