Como as células cancerosas reorganizam seu suprimento de combustível — e por que a dieta não consegue simplesmente driblar isso

As células cancerosas precisam de enormes quantidades de combustível para continuar se dividindo, e muitas obtêm esse combustível de uma maneira peculiar. Em vez de queimar glicose como a maioria das células saudáveis faz, dependendo principalmente de um processo baseado em oxigênio, elas convertem a glicose em um subproduto chamado lactato mesmo quando há bastante oxigênio disponível. Esse padrão é chamado de efeito Warburg, em referência ao cientista alemão Otto Warburg, que o descreveu pela primeira vez décadas atrás. Queimar açúcar dessa maneira rápida e menos refinada — por meio de uma via chamada glicólise — produz muito menos energia utilizável por molécula de glicose do que a rota baseada em oxigênio preferida pela maioria das células saudáveis. Mas talvez a eficiência não seja o objetivo.

Pense nisso como uma fábrica que troca uma linha de montagem lenta e cuidadosa por uma mais rápida e rudimentar. A linha mais rápida consome matéria-prima rapidamente, mas também produz peças acabadas em alta velocidade. Uma célula em divisão precisa de mais do que energia — precisa de matéria-prima para novas membranas, novo DNA e novas proteínas. Executar a glicólise em alta velocidade fornece muitos desses elementos de construção como efeito colateral, embora desperdice energia no processo.

Esse tipo de reorganização do uso de combustível não é um detalhe menor da biologia do câncer. É considerado uma das características definidoras do câncer, ao lado de outras características centrais, como a capacidade de uma célula continuar crescendo quando não deveria e de escapar dos sinais que normalmente dizem a uma célula danificada para morrer. Os pesquisadores consideram a reprogramação metabólica fundamental para o desenvolvimento dos tumores, e não um efeito colateral incidental do crescimento.

Dito isso, o efeito Warburg não é uma regra universal. Nem todas as células tumorais dependem dele no mesmo grau, e o comportamento metabólico varia entre os tipos de câncer — e até mesmo entre células dentro de um único tumor. Algumas regiões de um tumor podem depender intensamente da glicólise, enquanto outras, próximas, ainda dependem substancialmente do metabolismo baseado em oxigênio.

Os interruptores que determinam como uma célula gasta sua energia

As células não escolhem sua estratégia de combustível ao acaso. Duas proteínas atuam como interruptores centrais, interpretando o estado energético e nutricional da célula e ajustando seu comportamento de acordo. Uma delas, chamada mTOR, detecta a abundância de nutrientes e os sinais de crescimento e estimula as células a crescer e se dividir. Quando está hiperativa, o que acontece com frequência no câncer, ela mantém os sinais de crescimento ligados mesmo quando não deveriam estar.

O outro interruptor, AMPK, atua quase em oposição. Ele é ativado quando a energia da célula fica baixa, funcionando como uma luz de alerta de pouco combustível que desacelera o crescimento e direciona a célula para conservar energia, em vez de gastá-la. Em muitos cânceres, esse freio está enfraquecido ou é contornado, o que ajuda a explicar por que as células tumorais continuam crescendo mesmo em condições que normalmente fariam uma célula saudável recuar.

Os hormônios também são importantes nesse processo. A insulina e um hormônio relacionado que promove o crescimento participam dessas mesmas vias de crescimento, e níveis mais altos dessa sinalização foram associados, em alguns estudos, a um risco aumentado de câncer. Esse é um dos fundamentos biológicos do interesse na glicemia e na insulina como fatores que poderiam ser ajustados por meio da dieta — uma hipótese discutida mais adiante.

Um terceiro interruptor responde não aos nutrientes, mas ao oxigênio. Muitos tumores sólidos contêm regiões onde o oxigênio é escasso, uma condição chamada hipóxia. Nessas condições, uma proteína chamada HIF-1α se torna ativa e liga genes que aumentam a captação de glicose e a glicólise, ajudando as células a se adaptarem a bolsões com pouco oxigênio que, de outra forma, as privariam de energia. Essa é uma das razões pelas quais o metabolismo tumoral pode parecer diferente dependendo da parte do tumor em que uma célula está localizada.

O açúcar não é a história toda

A glicose recebe a maior parte da atenção, mas não é o único combustível do qual muitas células cancerosas dependem. Um grande número de células cancerosas também depende intensamente de um aminoácido chamado glutamina, usando-o não apenas como fonte alternativa de energia, mas como matéria-prima para construir novas moléculas e manter o equilíbrio químico interno da célula. Em algumas células tumorais, o uso de glutamina vai muito além do que seria necessário simplesmente para fornecer elementos de construção para proteínas e DNA, sugerindo que ela desempenha um papel mais amplo no apoio ao crescimento acelerado.

É tentador presumir que as células que realizam tanta glicólise tenham, na prática, abandonado suas mitocôndrias, as estruturas celulares que normalmente conduzem a produção de energia baseada em oxigênio. Essa suposição não se sustenta bem. A função mitocondrial continua importante na maioria das células cancerosas, contribuindo para os elementos de construção necessários ao crescimento, para a manutenção do equilíbrio químico e até para a capacidade de um tumor se disseminar. Em outras palavras, o metabolismo do câncer não é glicólise em vez de mitocôndrias — geralmente são os dois, trabalhando juntos de maneiras que mudam conforme as condições.

Um processo de reciclagem com duas faces

Mais um processo se conecta a tudo isso: a autofagia, um mecanismo que as células usam para degradar e reciclar seus próprios componentes desgastados. Ela é parcialmente regulada pelos mesmos interruptores que detectam nutrientes descritos acima. O papel da autofagia no câncer é genuinamente misto. Em células em estágio inicial, ela pode ajudar a suprimir o tipo de dano que leva à formação de tumores. Em tumores já estabelecidos, porém, o mesmo processo de reciclagem pode ajudar as células cancerosas a sobreviver a períodos de estresse metabólico, como quando os nutrientes são escassos. O efeito predominante parece depender muito do estágio da doença e do contexto celular específico, em vez de seguir uma regra fixa.

A dieta pode explorar essas diferenças?

Se muitas células cancerosas dependem da glicose e da sinalização da insulina, reduzir a glicemia por meio da dieta poderia colocá-las em desvantagem? Esse raciocínio fundamenta o interesse nas dietas cetogênicas para pacientes com câncer. A ideia é que uma dieta com pouquíssimos carboidratos reduza a glicose e a insulina no sangue enquanto aumenta os corpos cetônicos — moléculas que o corpo produz quando passa a queimar gordura como combustível — potencialmente privando as células tumorais dependentes da glicólise de seu combustível preferido, enquanto as células normais se adaptariam com mais facilidade.

As evidências em seres humanos até o momento são limitadas e, em sua maioria, preliminares. Um pequeno estudo-piloto acompanhou dezesseis pacientes com câncer avançado que adotaram uma dieta cetogênica e constatou que ela era viável, com algumas medidas de qualidade de vida permanecendo estáveis, mas o estudo não foi concebido nem teve poder estatístico para demonstrar efeitos sobre o crescimento tumoral ou a sobrevida. Revisões mais amplas da literatura sobre a dieta cetogênica chegam a uma conclusão consistente: ela continua sendo uma área de investigação ativa, não um tratamento estabelecido contra o câncer, e ainda faltam evidências robustas de melhora da sobrevida ou do controle tumoral em seres humanos.

O jejum e os padrões alimentares de curto prazo semelhantes ao jejum seguiram um caminho parecido. Em estudos com animais, ciclos de jejum pareceram proteger as células normais da toxicidade da quimioterapia, ao mesmo tempo que tornavam as células cancerosas mais vulneráveis a ela; esse trabalho foi associado ao grupo de pesquisa liderado por Valter Longo. O mecanismo proposto é que o jejum leve as células normais a um estado protetor e de baixo crescimento, no qual as células cancerosas, impulsionadas por sua própria sinalização de crescimento, têm dificuldade de entrar. Ensaios clínicos humanos em fase inicial posteriormente avaliaram se curtos períodos de jejum em torno da quimioterapia eram viáveis e toleráveis, mas essa continua sendo uma linha de pesquisa emergente, e não uma forma comprovada de melhorar os resultados do tratamento.

Separando mecanismo de comprovação

Tudo isso aponta para uma distinção mais ampla que vale a pena manter em mente: entender como as células cancerosas lidam com o combustível não é o mesmo que saber como explorar essa diferença de maneira segura e eficaz nos pacientes. A lógica molecular por trás das dietas cetogênicas e do jejum está fundamentada em uma biologia real. Transformar essa lógica em uma terapia com benefício comprovado de sobrevida é um patamar muito mais elevado, e ele ainda não foi alcançado.

Também há riscos reais a considerar. Dietas restritivas ou o jejum sem supervisão podem ser perigosos para pacientes com câncer, especialmente para aqueles que já estão perdendo peso, apresentam caquexia ou recebem tratamentos que provocam seus próprios efeitos colaterais metabólicos. Nenhuma dessas pesquisas apoia a substituição da quimioterapia, da radioterapia, da cirurgia ou da imunoterapia por mudanças na dieta. Qualquer interesse em ajustar a alimentação durante o tratamento do câncer deve ser discutido diretamente com a equipe de oncologia, que pode avaliar riscos individuais que pesquisas em nível populacional não conseguem captar.

O que a ciência oferece é uma visão mais clara de por que os tumores se comportam da maneira que se comportam em nível metabólico — por que desejam glicose, por que a glutamina é importante e por que as regiões de um tumor privadas de oxigênio parecem diferentes das regiões bem abastecidas. Se essa compreensão eventualmente dará origem a tratamentos que ajudem os pacientes de forma confiável, em vez de apenas hipóteses plausíveis, continua sendo uma questão em aberto que a área ainda está tentando responder.