Como as células cancerígenas reprogramam suas mitocôndrias para crescer, se espalhar e sobreviver ao tratamento

A maioria das células produz a maior parte de sua energia dentro das mitocôndrias, pequenas estruturas há muito apelidadas de usinas de energia da célula. Normalmente, uma célula só fermenta açúcar para obter energia rápida quando o oxigênio é escasso, da mesma forma que um velocista depende de uma explosão rápida de esforço anaeróbico em vez de um ritmo aeróbico constante. As células cancerígenas frequentemente se comportam de maneira diferente. Mesmo quando há bastante oxigênio disponível, muitos tumores continuam funcionando principalmente por essa via mais rápida, porém menos eficiente, chamada glicólise. Esse padrão foi descrito pela primeira vez por Otto Warburg na década de 1950 e hoje é conhecido como efeito Warburg.

Durante décadas, essa observação sugeriu que algo havia dado errado dentro das mitocôndrias dessas células. Trabalhos posteriores complicaram consideravelmente essa interpretação. Pesquisadores mostraram que a glicólise aeróbica não está relacionada apenas à energia. Ela também fornece as matérias-primas de que uma célula em divisão rápida precisa para construir novo DNA, proteínas e membranas. Assim, uma célula tumoral em crescimento precisa tanto de blocos de construção quanto de combustível, e a glicólise fornece ambos mais rapidamente do que a respiração mitocondrial, ou fosforilação oxidativa (OXPHOS), consegue.

Reaproveitadas, não danificadas

Dizer que as mitocôndrias estão "danificadas" nas células cancerígenas não retrata o que realmente acontece na maioria dos casos. Muitos tumores mantêm mitocôndrias plenamente capazes de realizar fosforilação oxidativa; eles simplesmente mudam o quanto dependem dela. Esse reequilíbrio das vias energéticas é hoje considerado uma das características definidoras da biologia do câncer, ao lado de traços mais conhecidos, como a divisão descontrolada e a resistência à morte celular. Em outras palavras, o metabolismo não é um efeito colateral do câncer. É uma das formas pelas quais um tumor se organiza para continuar crescendo.

A mudança que determina se uma célula vive ou morre

As mitocôndrias fazem muito mais do que gerar energia. Elas também controlam um processo interno de autodestruição chamado apoptose, que normalmente elimina células danificadas ou indesejadas antes que possam causar danos. Quando as mitocôndrias de uma célula liberam determinadas proteínas internas no citoplasma ao redor, essa liberação desencadeia uma reação em cadeia que desmonta a célula de dentro para fora. As células cancerígenas frequentemente encontram maneiras de bloquear essa liberação, mantendo o mecanismo de autodestruição desligado.

Isso ajuda a explicar por que células danificadas que deveriam morrer continuam se dividindo. Também ajuda a entender por que alguns tratamentos contra o câncer, que funcionam em parte ao desencadear a apoptose, perdem eficácia quando um tumor encontra uma maneira de contornar esse ponto de controle específico.

Mitocôndrias em movimento

As mitocôndrias não são objetos fixos e estáticos dentro de uma célula. Elas se dividem e se fundem novamente de forma constante, em um processo conhecido como dinâmica mitocondrial. Essa fissão e fusão permite que a célula repare segmentos mitocondriais danificados, redistribua-os durante a divisão e ajuste a quantidade de energia produzida sob estresse. Nas células cancerígenas, essa flexibilidade parece favorecer tanto a proliferação quanto a sobrevivência, oferecendo aos tumores outra maneira de se adaptar à mudança das condições, como quando o oxigênio ou os nutrientes se tornam escassos no interior de uma massa em crescimento.

Obtendo energia de células vizinhas

Uma das descobertas mais surpreendentes nessa área é que as mitocôndrias nem sempre ficam confinadas à célula que as produziu. Experimentos mostraram que mitocôndrias inteiras e até mesmo o DNA mitocondrial (mtDNA) — o pequeno conjunto separado de instruções genéticas carregado pelas mitocôndrias — podem se mover entre as células. Em estudos laboratoriais, células cancerígenas que haviam perdido seu próprio mtDNA recuperaram a capacidade de realizar respiração e formar tumores depois de adquirir material genético mitocondrial de células vizinhas.

Outros experimentos constataram que as células cancerígenas podem retirar mitocôndrias diretamente de células próximas dos vasos sanguíneos por meio de pequenas pontes semelhantes a tubos que conectam as duas células. Essa transferência reduziu de forma mensurável a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia. Essas descobertas são impressionantes, mas vêm principalmente de culturas celulares e modelos animais. Ainda está sendo investigado se esse tipo de transferência ocorre em uma escala relevante nos tumores humanos e quanto ele contribui para a resistência ao tratamento nos pacientes.

Quando as mitocôndrias voltam a ser essenciais

Nem todas as células cancerígenas dependem das mesmas vias. Algumas populações, incluindo determinadas células-tronco cancerígenas — um subconjunto de células tumorais que se acredita impulsionar a recaída e resistir ao tratamento — dependem mais intensamente da fosforilação oxidativa do que da glicólise. Em modelos de câncer pancreático, as células tumorais que sobreviveram depois que um gene fundamental para impulsionar o câncer foi deliberadamente desligado mostraram depender fortemente da função mitocondrial apenas para permanecer vivas.

Um trabalho separado sobre células-tronco do câncer pancreático constatou que essas células podem alternar sua estratégia metabólica, dependendo mais da respiração mitocondrial em algumas condições e mais da glicólise em outras. Essa flexibilidade de alternância, às vezes chamada de plasticidade metabólica, pode tornar essas células específicas mais difíceis de eliminar com tratamentos baseados na suposição de uma única fonte de combustível.

Alimentando a disseminação

As mitocôndrias também parecem desempenhar um papel quando as células cancerígenas deixam o tumor original e viajam para outras partes do corpo, em um processo chamado metástase. Pesquisas associaram o aumento da biogênese mitocondrial — a formação de novas mitocôndrias — juntamente com uma maior atividade de fosforilação oxidativa, à capacidade das células cancerígenas de sobreviver a essa jornada e estabelecer novos crescimentos em tecidos distantes. Para pelo menos algumas células cancerígenas, mitocôndrias funcionais não são uma desvantagem a ser minimizada. Elas parecem mais um recurso ativamente recrutado para favorecer a disseminação.

Uma molécula com efeitos opostos

As mitocôndrias produzem naturalmente espécies reativas de oxigênio (ROS) como subproduto da geração de energia. Em grandes quantidades, as ROS danificam o DNA, as proteínas e as membranas celulares, parte do motivo pelo qual esse tipo de estresse oxidativo é geralmente considerado prejudicial. Porém, em níveis mais baixos e controlados, essas mesmas moléculas atuam como sinais, estimulando as células a crescer e sobreviver, em vez de causar danos.

No câncer, essa dupla identidade é bastante relevante. Níveis moderados de ROS podem favorecer o crescimento do tumor, enquanto elevar as ROS além do que uma célula consegue tolerar pode desencadear danos ou morte. Essa tensão explica por que as ROS mitocondriais foram descritas tanto como uma ferramenta explorada pelos tumores quanto como um possível ponto fraco, dependendo da dose e do contexto celular ao redor.

O que o quadro geral sugere

Em conjunto, essas pesquisas tratam as mitocôndrias como participantes ativas do câncer, não como espectadoras passivas ou simplesmente estruturas que funcionam mal. Elas ajudam a decidir se uma célula vive ou morre, ajustam sua forma e seu número sob estresse, ocasionalmente se deslocam entre as células e sustentam tanto o crescimento de um tumor primário quanto sua disseminação para outros locais.

Como o comportamento mitocondrial varia muito entre os tipos de câncer e até entre células do mesmo tumor, não existe uma única explicação que se aplique a todos os casos. Alguns tumores dependem quase inteiramente da glicólise; outros precisam claramente de mitocôndrias funcionais para sobreviver. Essa variabilidade é exatamente o motivo pelo qual as mitocôndrias despertaram interesse como possível alvo terapêutico, embora esse trabalho ainda seja em grande parte experimental.

Abordagens destinadas a interromper o metabolismo das células cancerígenas, incluindo a função mitocondrial, estão sendo estudadas em laboratórios e modelos animais, mas ainda não foram estabelecidas como tratamentos de rotina para pacientes. Estratégias alimentares, como o jejum ou a alimentação cetogênica, às vezes são discutidas nesse contexto, mas as evidências atuais não justificam tratá-las como terapias comprovadas contra o câncer. O que está mais claro é a própria mudança conceitual: entender como um tumor administra sua energia e suas mitocôndrias tornou-se fundamental para compreender como ele cresce, resiste ao tratamento e se dissemina.