Por que algumas células cancerígenas funcionam com oxigênio em vez de açúcar

Durante grande parte do século XX, uma observação dominou a forma como os cientistas pensavam sobre o uso de energia pelo câncer. Na década de 1920, o bioquímico Otto Warburg percebeu algo estranho nas células tumorais cultivadas em seu laboratório. A maioria das células, quando há oxigênio disponível, usa-o para queimar combustível de forma eficiente dentro das mitocôndrias, compartimentos que funcionam como usinas de energia da célula. As células tumorais, porém, continuavam usando um atalho mais rápido, mas menos eficiente, chamado glicólise, decompondo açúcar para obter energia mesmo quando havia bastante oxigênio ao redor. Warburg descreveu esse padrão, hoje chamado de glicólise aeróbica ou efeito Warburg, e argumentou que ele refletia algo fundamentalmente diferente na maneira como as células cancerígenas produzem energia.

Essa única observação moldou a pesquisa sobre o câncer durante décadas. Ela ajudou a explicar fenômenos que os médicos já haviam observado, como a absorção de quantidades excepcionalmente grandes de glicose pelos tumores, uma propriedade ainda usada atualmente em exames de imagem para localizar o câncer. Mas, quando se pergunta se todas as células cancerígenas se comportam dessa maneira, a resposta das últimas décadas revela-se mais complicada do que sugeria a imagem original.

Mitocôndrias funcionais, não uma maquinaria danificada

É importante corrigir desde o início um mal-entendido comum. Favorecer a glicólise não significa que as mitocôndrias de uma célula cancerígena estejam danificadas ou sejam inúteis. Pesquisas que analisaram o metabolismo do câncer constataram que muitas células tumorais mantêm mitocôndrias plenamente capazes de realizar a fosforilação oxidativa, o processo dependente de oxigênio que produz muito mais energia por molécula de glicose do que a glicólise isoladamente.

Em outras palavras, muitas células cancerígenas escolhem a glicólise, pelo menos parte do tempo, em vez de serem obrigadas a usá-la por causa de uma maquinaria interna danificada. Essa distinção é importante. Se as mitocôndrias continuam funcionando, a célula pode voltar a depender mais da fosforilação oxidativa quando as circunstâncias mudam — e é exatamente isso que os pesquisadores observaram em várias situações específicas e bem estudadas.

Células cancerígenas semelhantes às células-tronco frequentemente funcionam com fosforilação oxidativa

Talvez a exceção mais clara ao estereótipo de que o câncer queima açúcar venha das células-tronco cancerígenas, um pequeno subconjunto de células dentro de um tumor que se acredita ser capaz de regenerá-lo e que frequentemente está associado à resistência após o tratamento. Na leucemia mieloide aguda, um câncer do sangue, pesquisadores identificaram uma população rara de células-tronco leucêmicas que permanece em estado de repouso, sem se dividir, e depende intensamente da fosforilação oxidativa, e não da glicólise. Uma equipe de pesquisa mostrou que essas células em repouso poderiam ser eliminadas seletivamente ao bloquear uma proteína de sobrevivência associada a essa dependência oxidativa, o que também revelou como essas células se comportam de maneira diferente em comparação com a maior parte do tumor.

Um padrão semelhante foi observado no glioma, um tipo de tumor cerebral. As células de glioma semelhantes às células-tronco também apresentaram um perfil metabólico que favorecia a fosforilação oxidativa em relação à glicólise, quando comparadas às células tumorais não-tronco. Em conjunto, esses achados sugerem que as células mais associadas à persistência de longo prazo de um tumor não são necessariamente as que se comportam como na descrição clássica de Warburg.

Sobrevivendo ao tratamento: um estudo de caso do câncer de pâncreas

A resistência aos medicamentos oferece outra perspectiva sobre essa complexidade. Em modelos laboratoriais de câncer de pâncreas, as células que sobreviveram à interrupção de um gene promotor do câncer mudaram seu metabolismo para favorecer a função mitocondrial em vez da glicólise. Essa mudança dependia em parte da sinalização de dois genes cancerígenos bem conhecidos, KRAS e MYC, ambos capazes de reorganizar tanto a maneira como uma célula produz energia quanto a forma como cresce. As células sobreviventes tornaram-se dependentes de mitocôndrias funcionais para persistir, uma dependência que não existia nas células tumorais originais sensíveis aos medicamentos.

Isso é importante para o tratamento porque células como essas, que permanecem após a terapia, frequentemente são a origem da recorrência. Se a doença residual depende da fosforilação oxidativa, e não da glicólise, abordagens desenvolvidas apenas com base no modelo de Warburg podem não atingir justamente as células com maior probabilidade de causar uma recaída.

A metástase favorece uma estratégia metabólica diferente

A disseminação para órgãos distantes exige muito do ponto de vista metabólico, e as células que conseguem realizá-la parecem recorrer mais às mitocôndrias do que à glicólise. Um estudo de células tumorais circulantes — aquelas que se desprendem de um tumor e entram na corrente sanguínea — constatou que o aumento da atividade de uma proteína que estimula a formação de mitocôndrias levou as células a depender mais da fosforilação oxidativa. Células com esse perfil tinham maior probabilidade de metastatizar com sucesso, em um trabalho associado ao grupo de pesquisa de Valerie LeBleu. O resultado aponta para o metabolismo oxidativo como algo que as células cancerígenas podem mobilizar para uma tarefa específica e exigente, e não apenas como um vestígio da biologia normal.

Um tumor pode funcionar com dois combustíveis ao mesmo tempo

Mesmo dentro de um único tumor, as células não se comportam todas da mesma maneira. Algumas regiões, frequentemente mal abastecidas de oxigênio, dependem intensamente da glicólise e liberam lactato, um subproduto da glicólise, como resíduo. Outras células próximas, com melhor acesso ao oxigênio, podem absorver esse lactato e queimá-lo por meio da fosforilação oxidativa, em vez de usar glicose diretamente. Os pesquisadores descreveram esse arranjo, às vezes chamado de transporte de lactato, como uma espécie de divisão de trabalho entre duas populações dentro do mesmo tumor.

Pense nisso menos como um único motor e mais como uma pequena cidade na qual os resíduos de uma fábrica se tornam a matéria-prima de outra. Essa cooperação interna complica qualquer estratégia de tratamento baseada em um único alvo metabólico uniforme, pois interromper apenas o fornecimento de glicose pode não afetar as células que funcionam com lactato reciclado.

É possível atingir diretamente a fosforilação oxidativa?

Se algumas células cancerígenas dependem da fosforilação oxidativa, bloqueá-la torna-se uma questão óbvia de pesquisa. Estudos laboratoriais mostraram que a metformina, um medicamento usado há muito tempo para tratar o diabetes tipo 2, bloqueia uma parte importante da maquinaria mitocondrial de produção de energia, retardando o crescimento tumoral em modelos pré-clínicos. Essa descoberta alimentou um interesse mais amplo no desenvolvimento de medicamentos que interfiram especificamente na produção de energia mitocondrial das células cancerígenas.

Nada disso se traduziu em um tratamento aprovado contra o câncer baseado no bloqueio da fosforilação oxidativa. A pesquisa continua em grande parte pré-clínica, realizada em linhagens celulares e modelos animais, e não validada em pacientes. Trata-se de uma direção de pesquisa promissora, não de um tratamento disponível atualmente.

Uma visão mais flexível do que a imaginada por Warburg

Em conjunto, esses achados descrevem o metabolismo do câncer como adaptável, e não fixo. As células cancerígenas podem depender da glicólise, da fosforilação oxidativa ou da glutamina processada por vias mitocondriais, dependendo de sua genética, de sua localização dentro do tumor e da fase do processo da doença em que se encontram. Além de seu papel no exemplo do câncer de pâncreas acima, também se demonstrou que MYC pode levar as células a queimar glutamina por meio do metabolismo mitocondrial, uma via distinta da glicólise clássica.

Essa flexibilidade, frequentemente chamada de plasticidade metabólica, é agora considerada uma característica definidora do metabolismo do câncer, e não uma simples nota de rodapé do efeito Warburg. Ela também explica por que a pergunta sobre se o câncer funciona com açúcar não tem uma única resposta. Algumas células de fato funcionam assim, especialmente em regiões de um tumor com pouco oxigênio. Outras, incluindo as populações semelhantes às células-tronco, resistentes a medicamentos e metastáticas descritas aqui, dependem da maquinaria baseada em oxigênio que Warburg acreditava que as células cancerígenas haviam abandonado em grande parte.

Isso tem uma implicação clara para a forma como os pacientes devem interpretar afirmações populares sobre privar o câncer de alimento por meio da dieta ou do jejum. Restringir a ingestão de açúcar não priva uniformemente um tumor de nutrientes, porque muitas das células mais relevantes para a recorrência e a disseminação não dependem principalmente da glicólise impulsionada pela glicose para sobreviver. A pesquisa metabólica nessa área continua sendo um campo científico ativo, e não uma base para substituir o tratamento oncológico padrão, baseado em evidências.