Como funciona a radioterapia: do dano ao DNA ao tratamento moderno de precisão

A radioterapia parece simples: direcionar feixes de alta energia para um tumor e destruí-lo. A biologia por trás dessa ideia é mais interessante, e compreendê-la explica por que o tratamento é programado dessa forma, por que alguns tumores respondem mal e por que os médicos combinam cada vez mais a radiação com outros tratamentos.

Como a radiação destrói as células cancerígenas

A radiação ionizante, o tipo usado no tratamento do câncer, carrega energia suficiente para arrancar elétrons dos átomos. Dentro de uma célula, essa energia causa seu verdadeiro dano ao DNA, a molécula que armazena as instruções da célula. A lesão mais perigosa é uma quebra de dupla fita, na qual as duas fitas da hélice de DNA se rompem no mesmo ponto. Muitas vezes, uma célula consegue reparar uma quebra em apenas uma fita usando a outra como molde, como alguém que conserta uma página rasgada copiando o conteúdo de uma duplicata. Uma quebra nas duas fitas ao mesmo tempo elimina essa cópia de segurança, tornando muito mais difícil reparar o dano corretamente.

A radiação provoca essas quebras de duas maneiras. Às vezes, atinge diretamente o DNA. Com mais frequência, especialmente no caso dos raios X e raios gama usados nas clínicas, ela atinge as moléculas de água dentro da célula, já que as células são compostas principalmente por água. Essa colisão cria fragmentos de vida curta e altamente reativos chamados radicais livres, que então passam a danificar o DNA próximo. Qualquer uma dessas vias pode deixar uma quebra de dupla fita que a célula tem dificuldade para reparar adequadamente, e um número suficiente de quebras não reparadas ou reparadas de forma incorreta acaba fazendo a célula morrer ou parar de se dividir.

Por que o tratamento é administrado em muitas doses pequenas, e não em uma grande dose

A maioria dos esquemas de radioterapia distribui a dose total em muitas sessões diárias menores, em vez de administrá-la toda de uma vez. Essa ideia, formalizada décadas atrás pelo radiobiologista H. Rodney Withers como os “quatro Rs da radioterapia”, baseia-se em diferenças reais na maneira como tecidos normais e tecidos tumorais respondem a lesões repetidas.

As células saudáveis tendem a reparar o dano subletal ao DNA com mais eficiência do que as células cancerígenas. Assim, espaçar o tratamento dá ao tecido normal tempo para se recuperar entre as aplicações, enquanto as células tumorais acumulam danos que não conseguem reparar na mesma velocidade. O fracionamento também ajuda porque as células tumorais passam por diferentes fases do ciclo de divisão, e a radiação é mais letal em algumas fases do que em outras. Dessa forma, doses repetidas ao longo de vários dias atingem as células nos momentos em que estão mais vulneráveis. Um terceiro fator é a reoxigenação, que é importante o suficiente para merecer uma explicação própria.

O problema do oxigênio: por que alguns tumores resistem à radiação

O oxigênio acaba sendo um ingrediente discreto, mas fundamental, para determinar quão bem a radiação funciona. Quando os radicais livres danificam o DNA, o oxigênio ajuda a “fixar” esse dano em uma quebra estável e duradoura. Sem oxigênio suficiente, parte do dano pode ser quimicamente revertida antes de causar um prejuízo permanente — um efeito demonstrado experimentalmente pela primeira vez na década de 1950 e atualmente conhecido simplesmente como efeito do oxigênio.

Isso é importante porque os tumores frequentemente contêm regiões de hipóxia, nas quais os níveis de oxigênio são mais baixos do que no tecido normal, geralmente porque o suprimento sanguíneo do tumor é desorganizado e não consegue acompanhar seu crescimento. As células nessas áreas com pouco oxigênio podem ser consideravelmente mais resistentes a uma determinada dose de radiação do que as células bem oxigenadas próximas. O fracionamento também ajuda nesse aspecto: à medida que o tratamento elimina as células mais bem oxigenadas na periferia do tumor, o fluxo sanguíneo pode melhorar para regiões antes privadas de oxigênio entre as sessões, permitindo que algumas células anteriormente resistentes se tornem mais vulneráveis ao longo do tratamento.

Direcionamento mais preciso

A radioterapia mais antiga aplicava um feixe aproximadamente uniforme, que inevitavelmente atravessava tecidos saudáveis a caminho do tumor. A radioterapia de intensidade modulada, ou IMRT, molda e varia a intensidade do feixe em muitos pequenos segmentos, para que a dose corresponda aos contornos reais do tumor. No câncer de cabeça e pescoço, um grande estudo randomizado constatou que essa abordagem reduziu de forma significativa a xerostomia de longo prazo causada por danos às glândulas salivares, em comparação com a radioterapia convencional, sem deixar de cobrir o tumor.

Para tumores pequenos e bem delimitados, uma abordagem ainda mais focada, chamada radiocirurgia estereotáxica, administra uma dose alta em pouquíssimas sessões, às vezes apenas uma. Ela é usada para determinados tumores cerebrais e outros alvos pequenos, nos quais a extrema precisão permite uma dose mais alta com menor dispersão para o tecido ao redor. Essas técnicas são ferramentas poderosas, mas a escolha mais adequada para determinado câncer depende de seu tamanho, localização e comportamento — não do fato de a tecnologia mais recente ser automaticamente a melhor opção.

Combinação da radiação com quimioterapia e imunoterapia

A radiação é frequentemente combinada com quimioterapia, em uma abordagem chamada quimiorradioterapia, porque os dois tratamentos podem se reforçar mutuamente, com os medicamentos quimioterápicos muitas vezes tornando as células mais suscetíveis aos danos da radiação. No câncer do colo do útero localmente avançado, acrescentar quimioterapia à base de cisplatina à radiação melhorou a sobrevida em comparação com a radiação isolada. No câncer de cabeça e pescoço, uma grande análise que reuniu dezenas de estudos constatou que acrescentar quimioterapia à radioterapia melhorou a sobrevida, com o benefício mais evidente quando os dois tratamentos eram administrados simultaneamente, e não um depois do outro. Um padrão semelhante foi observado no câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado, no qual a administração concomitante de quimioterapia e radiação apresentou resultados superiores aos da administração sequencial.

Mais recentemente, pesquisadores investigaram a combinação da radiação com inibidores de checkpoint imunológico, medicamentos que liberam os freios naturais da capacidade do sistema imunológico de atacar o câncer. Em estudos com animais, a radiação combinada com dois medicamentos bloqueadores de checkpoints produziu uma atividade imunológica antitumoral mais forte do que qualquer um dos tratamentos isoladamente, sugerindo que a combinação ativa mecanismos imunológicos que nenhum dos dois desencadeia sozinho. Isso continua sendo uma área ativa de pesquisa, e não uma abordagem terapêutica estabelecida para a maioria dos cânceres.

A radiação pode afetar tumores que nunca foram atingidos por ela?

Ocasionalmente, tratar um tumor parece coincidir com a redução de um tumor separado e não tratado em outra parte do corpo. Esse fenômeno é conhecido como efeito abscopal, e os primeiros trabalhos laboratoriais do grupo de Sandra Demaria mostraram que ele depende de um sistema imunológico funcional: a radiação parece expor material tumoral de uma forma que prepara as células imunológicas para reconhecer e atacar o câncer em locais distantes. Na prática, o efeito continua sendo raro e imprevisível, o que é parte do motivo pelo qual se tornou uma importante motivação para as pesquisas sobre a combinação com inibidores de checkpoint descritas acima, e não algo que os pacientes possam esperar ou usar como base para planejar o tratamento.

Avaliação dos riscos de longo prazo

Os efeitos da radiação sobre o DNA não são seletivos o suficiente para poupar todas as células saudáveis próximas, e isso traz uma consequência de longo prazo. Grandes estudos populacionais que acompanharam pacientes com câncer durante anos após o tratamento encontraram um aumento mensurável, embora relativamente pequeno, no risco de desenvolver um novo câncer separado no tecido que havia sido irradiado. Esse risco precisa ser contextualizado: geralmente surge muitos anos após o tratamento, afeta uma minoria dos pacientes e deve ser ponderado em relação ao benefício direto que a radiação oferece contra o câncer original. Por esse motivo, a radioterapia continua sendo uma parte padrão do cuidado oncológico, e a decisão de utilizá-la é tomada individualmente por uma equipe de oncologia que avalia essas compensações.

Adaptação da técnica ao tipo de câncer

Nem toda situação exige a mesma estratégia de radiação, e mais tratamento nem sempre é melhor. No câncer de mama em estágio inicial, estudos que compararam um esquema mais curto, com menos doses diárias maiores, ao esquema tradicional mais longo constataram que a abordagem mais curta era igualmente eficaz e segura — um achado que transformou a forma como muitas pacientes são tratadas. Para pacientes com um número limitado de metástases cerebrais, acrescentar radiocirurgia focada à radioterapia de cérebro inteiro melhorou o controle dos tumores tratados, mas não prolongou a sobrevida global em comparação com a radiocirurgia combinada apenas com o tratamento de cérebro inteiro, ilustrando que o controle tumoral local e o benefício de sobrevida nem sempre evoluem juntos. Essas descobertas reforçam um ponto mais amplo: a abordagem de radiação adequada depende do tipo de câncer, de sua localização, do quanto avançou e das características individuais do paciente — decisões tomadas por radio-oncologistas, e não determinadas por uma única regra universal.