Como o câncer de próstata reprograma seu metabolismo à medida que cresce

Muitos tumores mudam sua estratégia de uso de combustível logo no início, queimando açúcar mesmo quando há bastante oxigênio disponível. Esse padrão, chamado efeito Warburg, tornou-se quase uma característica marcante das células cancerosas. O câncer de próstata parece seguir um caminho diferente, pelo menos no início.

Pesquisas que comparam o metabolismo dos tumores em diferentes estágios sugerem que o câncer de próstata inicial não depende intensamente desse atalho de queima de açúcar. Em vez disso, a doença tende a utilizar a produção de energia baseada no oxigênio, o mesmo sistema usado pelas células saudáveis. À medida que o câncer avança, ele passa a utilizar cada vez mais a gordura como combustível e material de construção, uma mudança que se torna mais pronunciada em doenças posteriores e mais agressivas.

Isso é importante porque uma única explicação metabólica não se aplica a todos os casos de câncer de próstata. Uma ideia de tratamento baseada na interrupção do metabolismo do açúcar — algo que poderia fazer sentido para um tumor dependente de glicose em outra parte do corpo — pode ter pouca relevância para um tumor de próstata inicial que utiliza principalmente oxigênio e gordura.

Perda de PTEN e uma via de crescimento hiperativa

Por trás dessa mudança no uso de combustível está um interruptor genético. Uma parcela considerável dos cânceres de próstata perde uma cópia funcional de um gene chamado PTEN, cuja função normal é frear a maquinaria interna de crescimento da célula. Sem esse freio, uma cadeia de proteínas de sinalização conhecida como via PI3K/AKT/mTOR torna-se cronicamente hiperativa.

O perfil genômico de tumores de próstata humanos identificou a perda de PTEN e a ativação de PI3K/AKT/mTOR como algumas das anormalidades impulsionadoras mais comuns na doença, presentes em uma parcela significativa dos casos, especialmente em tumores mais avançados ou agressivos. Essa via não apenas diz às células para crescer e se dividir. Ela também reprograma a maneira como a célula utiliza nutrientes, favorecendo o metabolismo oxidativo, rico em lipídios, descrito acima.

A relação ocorre nos dois sentidos. Trabalhos laboratoriais mostraram que, quando o PTEN é perdido, a sinalização por meio do receptor de andrógeno — o mesmo receptor que é alvo da terapia hormonal — se ajusta por meio de um circuito de feedback com essa via de crescimento. Essa interação ajuda a explicar por que alguns tumores deficientes em PTEN respondem de maneira diferente ao tratamento hormonal, embora as implicações clínicas ainda estejam sendo esclarecidas.

Andrógenos e a conexão com os lipídios

A testosterona e os hormônios relacionados, ao atuarem por meio do receptor de andrógeno, fazem mais do que estimular a divisão celular na próstata. Eles também instruem as células a construir novas moléculas de gordura do zero, um processo que normalmente sustenta o crescimento. No câncer de próstata, essa instrução parece ser amplificada.

Estudos sobre a sinalização androgênica descrevem que ela promove a produção de ácidos graxos e um metabolismo lipídico mais amplo, tornando esse processo de construção de gordura uma característica central do crescimento das células do câncer de próstata, e não um efeito secundário. Na prática, a mudança lipídica observada nos tumores em progressão não é um evento separado. Ela parece estar estreitamente ligada ao sinal hormonal que mantém a maioria das células do câncer de próstata em crescimento. Essa ligação é uma das razões pelas quais o metabolismo lipídico continua surgindo como alvo de pesquisa, embora nenhum medicamento direcionado aos lipídios tenha se tornado tratamento padrão.

Insulina, IGF-1 e por que o peso corporal importa

Um hormônio chamado IGF-1, abreviação de fator de crescimento semelhante à insulina 1, circula no sangue e promove o crescimento celular em todo o organismo. Um estudo prospectivo de referência constatou que homens com níveis sanguíneos mais altos de IGF-1 apresentavam maior risco de desenvolver câncer de próstata, uma das primeiras evidências que relacionaram um hormônio de sinalização do crescimento à doença, e não apenas à alimentação ou ao estilo de vida.

A obesidade torna esse quadro ainda mais complexo. O excesso de gordura corporal altera simultaneamente os níveis de insulina, a disponibilidade de IGF-1 e o metabolismo dos andrógenos, e uma revisão das evidências epidemiológicas constatou que a obesidade está associada especificamente a um risco maior de câncer de próstata agressivo ou fatal, e não apenas a um risco geral maior de diagnóstico. A combinação exata de mecanismos por trás dessa relação ainda não está totalmente definida, mas a sinalização da insulina e do IGF-1 aparece de forma consistente na explicação apontada pelos pesquisadores.

O que a restrição de carboidratos faz em estudos com animais

Se a insulina e o IGF-1 alimentam o crescimento do câncer de próstata, surge uma pergunta óbvia: reduzir os carboidratos, o que diminui a insulina, retarda a doença? Pesquisas com animais testaram isso diretamente. Em camundongos com tumores de próstata, restringir os carboidratos da dieta retardou o crescimento tumoral, e o efeito foi relacionado a mudanças no eixo de sinalização da insulina e do IGF-1 descrito acima.

Essa descoberta é realmente interessante, mas vem de modelos animais, não de homens com câncer de próstata. A dieta cetogênica — o padrão alimentar com pouquíssimos carboidratos e alto teor de gordura frequentemente discutido nesse contexto — não foi estabelecida como tratamento para o câncer de próstata em seres humanos. O salto entre “retarda tumores em camundongos” e “ajuda os pacientes” é exatamente a lacuna que separa uma linha de pesquisa promissora de uma terapia comprovada.

Metformina, estatinas e a busca por medicamentos reposicionados

Dois medicamentos já aprovados aparecem repetidamente nas pesquisas sobre o metabolismo do câncer de próstata, em grande parte por causa de seus efeitos sobre as vias já descritas. A metformina, um medicamento amplamente usado contra o diabetes, ativa um sensor de energia celular chamado AMPK, que geralmente atua como contrapeso à via de crescimento PI3K/AKT/mTOR. Estudos laboratoriais mostraram que a metformina pode retardar o crescimento das células do câncer de próstata, em parte ao reduzir uma proteína necessária para que as células se dividam, e esses efeitos foram observados tanto em culturas celulares quanto em experimentos com animais.

Se isso se traduz em benefício clínico para homens que já têm câncer de próstata é uma questão separada e ainda não resolvida. As evidências laboratoriais são consistentes; as evidências de um efeito significativo sobre os resultados do câncer de próstata em seres humanos ainda não estão estabelecidas.

As estatinas, medicamentos para reduzir o colesterol usados por milhões de pessoas, despertaram interesse semelhante porque o colesterol é uma matéria-prima que o organismo utiliza para produzir andrógenos. Um grande estudo epidemiológico constatou que usuários de estatinas tinham menor risco de receber um diagnóstico de câncer de próstata avançado em comparação com não usuários. Essa é uma associação observada em uma população ao longo do tempo, não uma evidência proveniente de um estudo controlado; portanto, não pode excluir outras explicações, como diferenças entre usuários e não usuários de estatinas que também afetem o risco de câncer.

O custo metabólico da terapia hormonal

A terapia de privação androgênica, tratamento que reduz os hormônios e é amplamente utilizado no câncer de próstata, funciona interrompendo o sinal descrito ao longo deste artigo. Esse sucesso tem um preço metabólico. Pesquisas clínicas que acompanharam homens em terapia de privação androgênica de longo prazo documentaram o surgimento da síndrome metabólica, um conjunto de alterações que inclui resistência à insulina, ganho de peso e mudanças desfavoráveis nos níveis de lipídios no sangue.

Isso cria uma situação um tanto circular que merece reflexão. Um tratamento destinado a privar o câncer de seu combustível hormonal pode, como efeito colateral, levar o organismo do paciente exatamente ao tipo de resistência à insulina que outras pesquisas relacionam a uma doença mais agressiva. Isso não significa que a terapia esteja trabalhando contra si mesma em todos os pacientes, mas é parte da razão pela qual o monitoramento metabólico durante a terapia hormonal se tornou uma área de atenção clínica cada vez mais ativa.

Separando o que está estabelecido do que ainda é experimental

Reunindo esses elementos, algumas coisas são bem sustentadas. A perda de PTEN e a sinalização hiperativa de PI3K/AKT/mTOR são características genômicas documentadas em uma parcela significativa dos cânceres de próstata. A sinalização androgênica está associada ao aumento da síntese de gordura. Níveis mais altos de IGF-1 e a obesidade estão ligados ao risco e à agressividade do câncer de próstata. A terapia hormonal produz de forma consistente efeitos metabólicos que são importantes para a saúde geral do paciente.

O que permanece experimental é o salto desses mecanismos para uma terapia metabólica que um paciente possa usar hoje. A restrição de carboidratos só foi testada em modelos animais de câncer de próstata. Os efeitos antitumorais da metformina são fortes em laboratório, mas não foram comprovados em pacientes com câncer de próstata. As estatinas mostram uma associação epidemiológica intrigante, não um efeito terapêutico demonstrado. Nenhuma dessas abordagens foi estabelecida como alternativa ou complemento ao tratamento padrão do câncer de próstata, e nenhuma deve ser adotada sem discussão com o profissional de saúde responsável pelo tratamento. A ciência que descreve como as células do câncer de próstata utilizam combustível está avançando de forma genuína. Transformar esse conhecimento em um tratamento que ajude os pacientes ainda é um trabalho em andamento.