Por que a inflamação crônica está associada a alguns tipos de câncer

A inflamação geralmente é um sinal de que o organismo está funcionando corretamente. Um corte fica vermelho e inchado, as células imunes chegam ao local, a ferida cicatriza e o inchaço desaparece em poucos dias. Isso é inflamação aguda, e ela é protetora.

A inflamação crônica é diferente. Trata-se de um estado prolongado de ativação imune que pode persistir por meses ou anos, muitas vezes sem a vermelhidão ou a dor que as pessoas associam à palavra "inflamação". Em vez de desaparecer, a resposta imune continua ativa em segundo plano, às vezes em um único órgão, às vezes em todo o organismo.

A ideia de que esse tipo de irritação prolongada poderia levar ao câncer não é nova. No século XIX, o médico Rudolf Virchow observou que os tumores frequentemente surgiam em locais de irritação crônica e propôs uma conexão entre os dois fenômenos, muito antes de alguém compreender os genes ou a sinalização celular. Desde então, a pesquisa moderna passou a considerar a inflamação crônica uma entre várias condições facilitadoras que ajudam as células cancerosas a adquirir as características necessárias para crescer, sobreviver e se espalhar, e não uma causa direta isolada.

Como uma resposta imune persistente pode favorecer o crescimento tumoral

Quando a inflamação se torna crônica, o ambiente dos tecidos muda. As células imunes e o microambiente tumoral — a combinação de células, vasos sanguíneos e moléculas de sinalização que circunda um tumor em desenvolvimento — começam a produzir um fluxo constante de citocinas, pequenas proteínas que as células usam para se comunicar. Em períodos curtos, esses sinais coordenam a cicatrização. Quando se mantêm por anos, porém, podem estimular as células próximas a se dividirem com mais frequência e a resistirem aos sinais normais que fariam uma célula danificada morrer.

Uma das principais conexões moleculares entre a inflamação e o crescimento tumoral é um sistema de sinalização chamado via NF-κB. Em condições normais, o NF-κB é ativado brevemente durante uma resposta imune e depois volta a ser desativado. Quando os estímulos inflamatórios são crônicos, o NF-κB pode permanecer ativado nas células ao redor, e essa atividade prolongada ajuda as células malignas a sobreviver a estresses que normalmente as matariam. Pesquisas em modelos de camundongos com inflamação hepática mostraram que essa via pode atuar como um verdadeiro promotor tumoral, e não apenas como um fenômeno secundário do processo inflamatório.

Quando as células imunes acabam ajudando o tumor em vez de combatê-lo

Os macrófagos são células imunes cuja função normalmente é eliminar tecidos danificados, detritos e microrganismos invasores. Dentro de um ambiente tumoral cronicamente inflamado, porém, alguns macrófagos são recrutados e efetivamente reprogramados. Em vez de atacar as células anormais ao redor, esses macrófagos associados ao tumor podem acabar apoiando o crescimento tumoral, ajudando a formar novos vasos sanguíneos e auxiliando as células cancerosas a invadir tecidos próximos e a se espalhar para outras partes do organismo.

É um pouco como chamar bombeiros que, ao chegarem ao local, começam a alimentar as chamas em vez de apagá-las. Isso não significa que o sistema imune esteja, em geral, agindo contra o organismo. Significa que, dentro do ambiente químico específico de um tumor, as regras normais do comportamento imune podem ser subvertidas.

Doenças e infecções específicas que criam essas condições

Várias condições crônicas bem estudadas ilustram como isso acontece nos tecidos. Pessoas com colite ulcerativa de longa duração, uma doença inflamatória intestinal crônica, apresentam um risco aumentado mensurável de câncer colorretal a longo prazo, um padrão documentado pela primeira vez em estudos populacionais realizados décadas atrás. Os ciclos repetidos de lesão e reparo dos tecidos no revestimento intestinal inflamado parecem criar um terreno fértil para o tipo de alteração celular que leva ao câncer.

As infecções contam uma história semelhante em outros órgãos. A infecção crônica pela bactéria Helicobacter pylori causa inflamação prolongada do revestimento do estômago e aumenta substancialmente o risco de câncer gástrico. A infecção persistente pelos vírus das hepatites B ou C provoca inflamação contínua do fígado, que é um dos principais fatores associados ao câncer hepático em todo o mundo. Em conjunto, estima-se que infecções crônicas desse tipo sejam responsáveis por uma parcela substancial dos cânceres diagnosticados globalmente, o que ajuda a explicar por que controlar infecções como essas é considerado uma parte relevante dos esforços de prevenção do câncer.

A obesidade acrescenta uma versão menos visível do mesmo padrão. O excesso de gordura corporal está associado a um estado de inflamação crônica de baixo grau que circula por todo o organismo, em vez de se concentrar em um único órgão, e essa inflamação sistêmica tem sido associada a um risco aumentado de vários tipos diferentes de câncer. Ao contrário de uma infecção ou de uma doença intestinal, não há um único local inflamado que possa ser apontado, o que ajuda a explicar por que essa conexão demorou mais tempo para ser estabelecida.

Reduzir a inflamação realmente diminui o risco de câncer?

Se a inflamação crônica ajuda a criar condições para o câncer, surge uma pergunta óbvia: bloqueá-la protege contra o câncer? As evidências mais claras até o momento vêm do acompanhamento de longo prazo de ensaios clínicos randomizados com uso diário de aspirina, um medicamento que reduz a sinalização inflamatória ao bloquear enzimas COX envolvidas na produção de moléculas inflamatórias. Dados agrupados de pacientes originalmente incluídos nesses ensaios por outros motivos mostraram uma associação entre o uso regular de aspirina e uma redução da mortalidade por câncer a longo prazo.

Esse achado é realmente interessante, mas tem limitações importantes. Esses ensaios não foram especificamente desenhados para testar a aspirina como estratégia de prevenção do câncer, e a aspirina apresenta seus próprios riscos, incluindo sangramento, que precisam ser ponderados em relação a qualquer possível benefício. Essas evidências não justificam começar a tomar aspirina por conta própria para reduzir o risco de câncer e não dizem nada sobre dietas, suplementos ou mudanças no estilo de vida comercializados como tratamentos anti-inflamatórios.

O que isso significa — e não significa — para os pacientes

A inflamação crônica é um entre muitos fatores que podem influenciar se e como o câncer se desenvolve, e não uma causa inevitável. A grande maioria das pessoas que vivem com doença inflamatória intestinal, hepatite crônica ou obesidade nunca desenvolve câncer. O que as evidências mostram é um padrão: tecidos submetidos a estresse inflamatório prolongado ficam mais vulneráveis ao tipo de alteração celular explorada pelo câncer, por meio de vias como a NF-κB e de células como os macrófagos associados ao tumor, que podem ser direcionados em favor do tumor.

A compreensão desse padrão já influenciou a prática médica, desde o rastreamento mais próximo do câncer em pessoas com colite de longa duração até o esforço para tratar infecções por hepatite e controlar a H. pylori. Ainda é uma questão ativa e não resolvida saber se formas mais direcionadas de reduzir a inflamação crônica podem diminuir de maneira significativa o risco de câncer em pessoas que, de outra forma, seriam saudáveis.