Por que o risco de câncer aumenta tanto com a idade

Um padrão observado em quase toda parte

Para a maioria dos cânceres, o risco não aumenta de forma linear à medida que as pessoas envelhecem. Ele dá um salto. A incidência aumenta acentuadamente após a meia-idade e continua subindo na velhice — um padrão observado nos cânceres de pulmão, colorretal, de mama, de próstata e em muitos outros. Na década de 1950, dois pesquisadores, Peter Armitage e Richard Doll, perceberam que essa curva correspondia a uma forma matemática específica. Ela parecia o que seria esperado se o câncer exigisse várias alterações distintas para se acumularem em uma única célula, uma após outra, em vez de resultar de um único evento súbito. O modelo em múltiplas etapas tratava o câncer como o ponto final de uma sequência, não como um acidente de uma única etapa. Essa ideia se sustentou bem. Ela explica por que o câncer é raro na infância e comum na velhice: simplesmente porque a sequência leva tempo para ser concluída.

As mutações se acumulam silenciosamente, mesmo em tecidos saudáveis

O que realmente se acumula durante essa sequência? Principalmente, pequenas alterações no código genético de células individuais, conhecidas como mutações somáticas. Elas não são herdadas; aparecem em uma única célula durante a vida de uma pessoa e são transmitidas apenas às descendentes dessa célula. Quanto mais tempo uma pessoa vive, mais oportunidades suas células tiveram de adquirir mutações decorrentes de erros na cópia do DNA, da exposição a substâncias prejudiciais ou do desgaste químico habitual.

Pesquisadores que sequenciaram tecidos normais, sem câncer, encontraram algo surpreendente: a pele comum, retirada de pessoas saudáveis, já carrega um número surpreendente de mutações em genes conhecidos por promover o câncer. Algumas dessas populações de células mutadas haviam até se expandido, ocupando o lugar das células vizinhas, sem produzir um tumor. Separadamente, a forma como essas mutações aparecem em muitos tipos de tecido parece notavelmente constante e semelhante a um relógio, acumulando-se a uma taxa relativamente previsível com o passar dos anos. Nada disso significa que as células mutadas estejam destinadas a se tornar câncer. Significa que o material genético básico para o câncer é muito mais comum em tecidos mais velhos e, de outra forma, saudáveis do que a maioria das pessoas imaginaria.

Quando uma única célula sanguínea assume o controle

A medula óssea oferece um dos exemplos mais claros desse tipo de acúmulo. À medida que as pessoas envelhecem, torna-se cada vez mais comum que uma única célula-tronco formadora de sangue, portadora de uma mutação associada ao câncer, se multiplique e passe a representar uma parcela incomumente grande das células sanguíneas de uma pessoa — uma condição chamada hematopoiese clonal. Ela pode ser detectada em amostras comuns de sangue por meio de sequenciamento genético, e sua prevalência aumenta acentuadamente com a idade. As pessoas que apresentam essa condição enfrentam um risco estatístico maior de desenvolver posteriormente um câncer do sangue, embora a maioria nunca desenvolva a doença. Trata-se de um retrato visível e mensurável exatamente do tipo de acúmulo de mutações previsto pelo modelo em múltiplas etapas, identificado no sangue, e não em um tumor sólido.

Células que se recusam a se dividir — e os problemas que vêm depois

Nem toda célula danificada continua se dividindo e acumulando mais problemas. Muitas entram em um estado chamado senescência celular, no qual a célula para permanentemente de se dividir em resposta a danos ou estresse. Isso é, em parte, uma forma de proteção. Uma célula senescente não pode se tornar um tumor por conta própria, porque, na prática, se aposentou da atividade de se multiplicar. Mas as células senescentes não ficam inativas. Elas secretam uma mistura de moléculas sinalizadoras inflamatórias, às vezes chamada de fenótipo secretor associado à senescência, que se espalha pelo tecido ao redor.

Trabalhos associados à pesquisa de Judith Campisi ajudaram a estabelecer que essa secreção é uma faca de dois gumes. No curto prazo, ela pode ajudar a recrutar células imunes para eliminar tecidos danificados. Porém, à medida que as células senescentes se acumulam com a idade, suas secreções crônicas podem remodelar o ambiente local do tecido de maneiras que favorecem o crescimento de células anormais próximas, em vez de suprimi-lo. Um processo criado para interromper uma célula danificada pode acabar ajudando as células vizinhas.

Uma vigilância enfraquecida

Normalmente, o sistema imunológico age como uma patrulha, encontrando e eliminando células anormais antes que elas se tornem um problema. Essa patrulha perde parte de sua precisão com a idade — um declínio conhecido como imunossenescência. As células T, os “caçadores” direcionados do sistema imunológico contra células anormais, tornam-se menos diversificadas e menos responsivas ao longo do tempo, e outros componentes da defesa imunológica também ficam mais lentos. A consequência prática é um sistema de vigilância que pode ser menos capaz de detectar células malignas ou pré-malignas em estágio inicial, mesmo enquanto o número bruto dessas células aumenta com a idade. O momento é quase paradoxal: justamente quando células mutadas e senescentes se acumulam, o sistema encarregado de policiá-las se torna menos eficaz.

Uma inflamação que nunca se desliga completamente

Os tecidos envelhecidos também tendem a manter um nível baixo de inflamação que nunca desaparece por completo, um fenômeno que os pesquisadores chamam de inflammaging. Ele se sobrepõe estreitamente às células senescentes descritas acima, já que suas secreções fazem parte do que mantém essa inflamação de fundo. Tecidos cronicamente inflamados podem agir como um solo fértil, ajudando as células mutadas a sobreviver, competir com sucesso com as células vizinhas e expandir-se em clones maiores. Isso não significa que a inflamação cause câncer de uma maneira simples e direta; significa que ela altera as condições nas quais uma célula mutada se encontra crescendo.

Peças menores do mesmo quebra-cabeça

Algumas outras alterações relacionadas à idade contribuem para esse quadro. As marcas químicas no DNA que controlam quais genes são ativados ou desativados tendem a se desregular com a idade — algo mensurável quase como um relógio biológico —, e essa alteração pode perturbar a regulação cuidadosa que normalmente mantém o crescimento celular sob controle. Separadamente, a maquinaria celular responsável por detectar e reparar danos no DNA parece se tornar um pouco menos eficiente em alguns tecidos ao longo do tempo, o que significa que erros que antes seriam corrigidos têm maior probabilidade de persistir. As capas protetoras nas extremidades dos cromossomos, chamadas telômeros, também encurtam a cada divisão celular; quando ficam criticamente curtas, podem desencadear instabilidade genômica. As células cancerosas frequentemente contornam esse limite reativando uma enzima que reconstrói os telômeros, permitindo que se dividam indefinidamente. Cada um desses processos é modesto por si só, mas, juntos, alteram as probabilidades.

Dois processos, uma biologia subjacente

Nenhum desses mecanismos funciona isoladamente. Cada vez mais, os biólogos passaram a considerar o envelhecimento e o câncer como dois resultados das mesmas alterações celulares subjacentes, e não como problemas separados que por acaso compartilham uma linha do tempo. Uma estrutura amplamente citada que descreve as características moleculares do câncer, desenvolvida por Douglas Hanahan e Robert Weinberg, se alinha estreitamente a um conjunto paralelo de características usado para descrever o próprio envelhecimento, incluindo instabilidade genômica, senescência e alterações na comunicação celular. O envelhecimento não causa câncer de uma única maneira direta. Ele remodela gradualmente o ambiente interno e circundante das células do corpo, fazendo com que a rara sequência de múltiplas etapas necessária para uma célula se tornar cancerosa tenha, estatisticamente, maior probabilidade de ser concluída.

Essa perspectiva é importante para entender como essa pesquisa deve ser interpretada. Ela explica bem um padrão observado no nível populacional; não permite que ninguém calcule seu próprio risco pessoal apenas com base nesses mecanismos e não significa que atualmente seja possível retardar ou reverter o envelhecimento para prevenir o câncer. Grande parte desse tema continua sendo uma área ativa de investigação, inclusive a questão de saber se a eliminação de células senescentes ou a correção de alterações relacionadas à idade nas marcas químicas do DNA poderia algum dia modificar de forma significativa o risco de câncer. Por enquanto, esses achados ajudam a explicar por que o longo acúmulo do desgaste habitual do organismo resulta em algo maior do que a soma de suas partes.