Como a inflamação crônica influencia o risco e o crescimento do câncer de mama

Geralmente, as pessoas percebem a inflamação: um tornozelo torcido, uma dor de garganta, uma vermelhidão que desaparece em poucos dias. Mas uma versão mais lenta e silenciosa pode persistir no organismo durante anos sem nenhum sinal visível. As pesquisas relacionam cada vez mais essa forma prolongada de inflamação ao câncer, incluindo o câncer de mama. Ela não se anuncia. Em vez disso, os sinais imunes permanecem ativados em baixo nível, remodelando gradualmente o tecido ao seu redor.

A inflamação como condição facilitadora do câncer

Atualmente, os biólogos do câncer consideram a inflamação crônica uma das condições que tornam possível o desenvolvimento do câncer, e não simplesmente um efeito colateral de um tumor que já existe. Trabalhos influentes que descrevem as características biológicas fundamentais compartilhadas pelos diferentes tipos de câncer, incluindo uma análise de Douglas Hanahan e Robert Weinberg, listam a inflamação entre os fatores que ajudam os tumores a começar e continuar crescendo. Pesquisas relacionadas descrevem a inflamação como algo que pode promover danos genéticos, estimular o crescimento de novos vasos sanguíneos e ajudar células anormais a escapar dos sinais que normalmente provocariam sua eliminação. Isso não significa que a inflamação cause câncer por si só. Significa que, quando se torna crônica, ela altera o ambiente em que o tecido se encontra, tornando-o mais favorável a células que, de outra forma, seriam eliminadas.

Obesidade, gordura mamária e estruturas semelhantes a coroas

Um dos exemplos mais claros disso ocorre no tecido adiposo da mama, especialmente após a menopausa. O tecido adiposo não serve apenas para armazenamento. Ele é um tecido ativo, produtor de hormônios e, na obesidade, as células adiposas podem morrer mais rapidamente do que o organismo consegue eliminá-las. Quando isso acontece, células imunes se reúnem ao redor das células adiposas moribundas em um padrão circular que os pesquisadores chamam de estrutura semelhante a uma coroa. Esses agrupamentos são um marcador visível de inflamação localizada dentro da própria mama. Pesquisas lideradas pelo grupo de Andrew Dannenberg encontraram essas estruturas com maior frequência no tecido mamário de mulheres obesas com câncer de mama, juntamente com um ambiente tecidual mais amplamente inflamado. Isso é particularmente relevante após a menopausa, quando o tecido adiposo se torna a principal fonte de estrogênio do organismo, um hormônio que pode estimular o crescimento de certos cânceres de mama.

Da gordura inflamada à produção local de estrogênio

Essa relação hormonal envolve uma enzima chamada aromatase, que converte outros hormônios em estrogênio dentro do tecido mamário. A gordura inflamada que contém estruturas semelhantes a coroas produz níveis mais altos de moléculas sinalizadoras que aumentam a atividade da aromatase. O resultado é uma maior produção local de estrogênio, exatamente onde está o tecido mamário, em vez de depender apenas do estrogênio que circula vindo de outras partes do organismo. Para os cânceres de mama que dependem do estrogênio para crescer, conhecidos como cânceres positivos para receptores hormonais, esse aumento local poderia plausivelmente favorecer o crescimento tumoral. As evidências dessa via vêm principalmente de estudos de tecido em mulheres obesas, portanto descrevem um mecanismo que parece biologicamente ativo, e não um fator plenamente comprovado de progressão da doença em todas as pacientes.

Células imunes que vivem dentro do tumor

A influência da inflamação não termina na gordura que circunda o tumor. Os tumores de mama estão inseridos no que os pesquisadores chamam de microambiente tumoral — a combinação de vasos sanguíneos, moléculas sinalizadoras e células imunes ao redor das células cancerosas, que influencia o comportamento dessas células. Entre as células imunes encontradas nesse local, destacam-se os macrófagos associados ao tumor. Normalmente, os macrófagos ajudam a eliminar células danificadas e resíduos, mas dentro de um tumor podem ser reprogramados para favorecer o crescimento, em vez de combatê-lo. Pesquisas que analisaram a composição das células imunes em diferentes tumores de mama, associadas a David DeNardo e colaboradores, constataram que essa composição imune previa a sobrevida das pacientes e afetava a resposta dos tumores à quimioterapia. Em outras palavras, o ambiente imune ao redor de um tumor não é um espectador passivo. Ele participa ativamente da progressão da doença e da eficácia do tratamento.

O que os exames de sangue podem e não podem nos dizer

Como a inflamação pode ser medida no sangue, os pesquisadores investigaram se marcadores sanguíneos simples preveem o risco ou os desfechos do câncer de mama. A proteína C-reativa, uma substância liberada pelo fígado durante a inflamação, e a interleucina-6, uma molécula sinalizadora usada pelas células imunes para se comunicar, foram estudadas dessa forma. Níveis elevados desses marcadores foram associados a uma menor sobrevida entre pacientes com câncer de mama, e a proteína C-reativa foi analisada em vários tipos de câncer como um marcador relacionado ao diagnóstico e ao prognóstico. Essas associações são úteis para compreender a biologia, mas não são ferramentas estabelecidas para prever o risco de câncer de mama de uma pessoa individualmente. Os marcadores de inflamação aumentam por muitos motivos não relacionados ao câncer, o que limita sua especificidade quando considerados isoladamente.

O câncer de mama inflamatório é um diagnóstico separado e mais urgente

É importante diferenciar tudo isso do próprio câncer de mama inflamatório, um diagnóstico distinto e raro que não deve ser confundido com os processos inflamatórios gerais descritos acima. Em geral, ele não se apresenta como um nódulo. Em vez disso, células cancerosas bloqueiam os vasos linfáticos da pele da mama, fazendo com que ela fique vermelha, inchada e quente, às vezes em questão de semanas. É biologicamente agressivo e tende a se disseminar mais rapidamente do que os subtipos mais comuns de câncer de mama. Seu nome se refere à aparência visivelmente inflamada da mama, e não à inflamação crônica subjacente discutida em outras partes deste artigo. As duas ideias compartilham uma palavra, mas não devem ser tratadas como se fossem a mesma coisa.

Os anti-inflamatórios poderiam reduzir o risco?

Se a inflamação crônica contribui para o desenvolvimento do câncer, surge uma pergunta óbvia: medicamentos que reduzem a inflamação também poderiam reduzir o risco de câncer? A aspirina e outros anti-inflamatórios, às vezes chamados de AINEs, atuam em parte bloqueando enzimas envolvidas na sinalização inflamatória. Uma análise que combinou dados de vários ensaios clínicos randomizados constatou que o uso diário de aspirina estava associado a uma redução do risco de longo prazo de morrer de câncer, com alguma relevância para o câncer de mama, embora os resultados variassem entre os tipos de câncer e não fossem uniformemente fortes. Separadamente, os pesquisadores começaram a investigar se o tratamento direto da inflamação do tecido adiposo relacionada à obesidade, em vez de depender de anti-inflamatórios gerais, poderia se tornar uma estratégia para reduzir o risco de câncer de mama. Esse trabalho ainda é investigacional. A aspirina e medicamentos semelhantes também apresentam riscos reais, incluindo sangramento; por isso, decisões sobre seu uso por motivos relacionados ao câncer devem envolver um médico, e não o uso independente.

O que as evidências nos mostram até agora

Em conjunto, as pesquisas apresentam a inflamação crônica como uma contribuição real para a biologia do câncer de mama, atuando por vários canais conectados: a inflamação do tecido adiposo e a produção local de estrogênio, as células imunes que vivem dentro dos tumores e os marcadores circulantes associados aos desfechos. Nenhum desses canais atua sozinho, e nenhum deles transforma a inflamação em uma causa única e determinística do câncer de mama. A obesidade continua sendo apenas um entre muitos fatores de risco, e os marcadores inflamatórios são pistas, não ferramentas diagnósticas. O que a área ainda precisa é de evidências mais claras sobre se o direcionamento direto da inflamação altera os desfechos, em vez de simplesmente se correlacionar com eles. Por enquanto, a relação entre inflamação e câncer de mama é mais bem compreendida como uma área de pesquisa ativa e em evolução, e não como uma história concluída com uma solução simples.