O que as mutações BRCA realmente significam para o seu risco de câncer

BRCA1 e BRCA2 são provavelmente os dois genes do câncer mais reconhecidos no mundo, quase inteiramente por causa de sua relação com o câncer de mama. Mas essa reputação subestima o que esses genes realmente fazem e simplifica demais o que uma mutação em um deles significa para a saúde de uma pessoa. Herdar uma cópia defeituosa altera um sistema básico de reparo dentro de todas as células do corpo, e essa única mudança se manifesta em vários tipos diferentes de câncer, não apenas em um. Entender o que uma mutação BRCA realmente altera — e o que ela não garante — ajuda a explicar por que duas pessoas com a mesma mutação podem ter desfechos muito diferentes.

O que BRCA1 e BRCA2 realmente fazem dentro de uma célula saudável

BRCA1 e BRCA2 são genes supressores tumorais, o que significa que sua função normal é manter sob controle o crescimento e a divisão celular. Especificamente, eles ajudam a reparar um dos tipos mais perigosos de dano que uma célula pode sofrer: uma ruptura simultânea nas duas fitas da dupla-hélice do DNA. As células corrigem esse tipo de ruptura usando um processo chamado recombinação homóloga, que copia a versão intacta do trecho danificado a partir de um cromossomo correspondente e a utiliza como molde para reconstruir exatamente a fita rompida.

Pense nisso como consertar uma página rasgada de um livro copiando a página que falta de uma cópia duplicada, em vez de simplesmente colar as bordas rasgadas e torcer para que a frase ainda faça sentido. As proteínas BRCA1 e BRCA2 são auxiliares essenciais nesse processo de cópia precisa. Quando um desses genes apresenta uma mutação, as células ainda têm outras formas, menos precisas, de reparar o DNA rompido, mas esses métodos de reserva são mais propensos a erros. Com o tempo, esse reparo menos preciso permite que células danificadas e mutadas sobrevivam e acumulem alterações adicionais que podem, por fim, tornar-se cancerosas. Os próprios genes foram identificados no início da década de 1990, primeiro BRCA1 e depois BRCA2, em um trabalho que forneceu aos pesquisadores uma explicação molecular para os casos de câncer de mama e de ovário fortemente concentrados observados havia muito tempo em determinadas famílias.

De quanto risco adicional estamos realmente falando

Para o câncer de mama e de ovário, o aumento do risco decorrente de uma mutação BRCA1 ou BRCA2 é substancial e bem estabelecido. Grandes estudos agrupados que acompanharam milhares de portadores de mutações ao longo do tempo constataram que o risco de câncer de mama ao longo da vida fica muito acima do risco aproximado de 12% observado na população geral, enquanto o risco de câncer de ovário também se eleva, especialmente entre portadoras de BRCA1. Essas são médias obtidas em grandes coortes, não previsões individuais. O risco real de uma mulher específica pode estar significativamente acima ou abaixo dessas médias, dependendo da mutação exata, do histórico familiar de câncer e de outros fatores que os pesquisadores ainda estão tentando determinar com precisão.

Também é importante considerar que BRCA1 e BRCA2, embora frequentemente mencionados juntos, são genes diferentes, com perfis de risco um pouco distintos. Ambos aumentam o risco de câncer de mama e de ovário, mas a relação entre esses dois cânceres e a idade típica de início diferem entre os genes. Essa é uma das razões pelas quais os aconselhadores genéticos tratam um resultado para BRCA1 e um resultado para BRCA2 como informações relacionadas, mas distintas — não como rótulos intercambiáveis.

Além do câncer de mama e de ovário: pâncreas e outros locais

O risco de câncer associado às mutações BRCA não se limita aos órgãos reprodutivos. Dados de coortes que acompanharam portadores de mutações encontraram uma incidência aumentada de câncer de pâncreas, com uma associação aparentemente mais forte para BRCA2 do que para BRCA1. O câncer de pâncreas é muito menos comum do que o câncer de mama em geral; portanto, mesmo um risco relativo elevado se traduz em um número absoluto menor de casos. Ainda assim, a associação é real e influenciou a forma como algumas famílias de alto risco são monitoradas.

Pesquisas mais amplas sobre o risco de câncer em portadores de BRCA2 também encontraram taxas aumentadas de vários outros cânceres além dos cânceres de mama, ovário e pâncreas, embora as evidências para qualquer tipo adicional de câncer sejam, em geral, menos sólidas do que os dados sobre câncer de mama e de ovário, e o tamanho do risco adicional varie consideravelmente conforme o tipo de câncer. Esta é uma área em que a ciência ainda está preenchendo as lacunas, em vez de oferecer números definidos, e isso serve como lembrete de que uma mutação BRCA deve ser vista como uma mudança geral na suscetibilidade ao câncer, e não como um fator de risco para uma única doença.

Por que a mesma mutação não significa o mesmo risco para todas as pessoas

Uma das descobertas mais marcantes nesse campo é o quanto a penetrância — ou seja, a probabilidade real de um portador desenvolver câncer — varia entre indivíduos e entre estudos. Estimativas elaboradas a partir de diferentes coortes, recrutadas de maneiras diferentes, produziram números de risco notavelmente distintos para o que seria, nominalmente, o mesmo tipo de mutação. Parte dessa variação reflete diferenças biológicas reais entre famílias e populações; outra parte reflete a forma como cada estudo selecionou seus participantes, já que famílias com históricos de câncer excepcionalmente intensos têm maior probabilidade de procurar testes genéticos.

A história populacional acrescenta outra camada. Algumas mutações específicas em BRCA1 e BRCA2 aparecem com muito mais frequência em determinadas comunidades, especialmente nas populações judaicas asquenazes, porque um pequeno número de ancestrais carregava a mutação há várias gerações e a transmitiu a muitos descendentes. Isso é chamado de mutação fundadora e significa que as estratégias de testagem genética e o aconselhamento sobre risco podem razoavelmente diferir conforme a ancestralidade, embora a biologia subjacente à mutação seja a mesma em todos os lugares.

Germinativa versus somática: duas origens diferentes para o mesmo defeito genético

Também importa saber de onde vem uma mutação BRCA. Uma mutação germinativa está presente essencialmente em todas as células do corpo desde o nascimento, é herdada de um dos pais e pode ser transmitida aos filhos. Já uma mutação somática surge apenas em determinadas células, muitas vezes dentro do próprio tumor, em algum momento da vida da pessoa, e não é herdada nem pode ser transmitida à geração seguinte. Os dois tipos de mutação podem desativar a mesma função de reparo dentro de uma célula cancerosa, mas apenas uma mutação germinativa tem implicações para os familiares da pessoa e para o risco de desenvolver um segundo câncer não relacionado mais tarde na vida. Essa distinção é parte do motivo pelo qual o aconselhamento genético, e não apenas um teste do tumor, é frequentemente necessário para interpretar o que um resultado BRCA realmente significa para determinado paciente.

Quando o status BRCA orienta o tratamento: a lógica por trás dos inibidores de PARP

O mesmo defeito de reparo que aumenta o risco de câncer também criou uma oportunidade no tratamento oncológico. Trabalhos de laboratório, incluindo um estudo marcante conduzido por uma equipe de pesquisa liderada por Alan Ashworth, mostraram que células sem BRCA1 ou BRCA2 funcionais são seletivamente vulneráveis a medicamentos chamados inibidores de PARP, que bloqueiam uma via distinta de reparo do DNA, utilizada como reserva. Em geral, as células saudáveis conseguem tolerar a perda dessa via de reserva porque seu sistema de recombinação homóloga ainda funciona. Mas uma célula que já perdeu o reparo baseado em BRCA, como ocorre com muitas células cancerosas com mutação BRCA, não consegue compensar, e o segundo golpe se mostra letal para a célula.

Essa relação, na qual dois defeitos individualmente toleráveis se tornam fatais quando combinados, é chamada de letalidade sintética e é o princípio por trás da importância que o status de mutação BRCA adquiriu em algumas decisões de tratamento. É importante esclarecer o que isso significa e o que não significa: os inibidores de PARP são uma abordagem terapêutica estudada em cânceres com deficiência de reparo relacionada a BRCA, não uma cura, e seu uso e seus resultados variam conforme o tipo de câncer, os tratamentos anteriores e a biologia individual.

O que um resultado para BRCA realmente informa a uma pessoa

Em conjunto, a ciência apresenta BRCA1 e BRCA2 como genes que alteram as probabilidades de vários cânceres, às vezes de forma substancial, sem determinar por completo o destino de ninguém. Os riscos de câncer de mama e de ovário são os mais bem quantificados; os riscos de câncer de pâncreas e de outros cânceres são reais, mas medidos com menos precisão; e a própria penetrância varia o suficiente entre famílias para que as médias sejam apenas parcialmente úteis para qualquer pessoa. As decisões sobre testagem, monitoramento ou opções como cirurgia para redução de risco são profundamente individuais e devem ser discutidas com um aconselhador genético ou profissional de saúde que possa considerar a mutação específica, o histórico familiar e a ancestralidade da pessoa, em vez de se basear em uma única estatística populacional.