Por que o câncer de pulmão não é uma única doença — e o que isso significa para o tratamento

O câncer de pulmão causa mais mortes por câncer no mundo do que qualquer outro tipo, em praticamente todas as regiões estudadas. Os padrões de frequência e letalidade acompanham de perto a prevalência do tabagismo em determinada população nas décadas anteriores. Essa relação não é uma coincidência. Ela reflete uma das relações mais bem documentadas em toda a pesquisa sobre câncer.

Uma doença moldada por uma causa dominante e prevenível

As evidências contra o tabagismo foram construídas ao longo de décadas, não da noite para o dia. Um estudo histórico iniciado por Richard Doll e Austin Bradford Hill no começo da década de 1950 acompanhou médicos britânicos durante anos, comparando fumantes e não fumantes. Um acompanhamento de cinquenta anos do mesmo grupo confirmou o que os primeiros dados haviam sugerido: fumantes morriam de câncer de pulmão em taxas muito mais altas do que não fumantes, e quanto mais tempo uma pessoa fumava, maior era o risco.

A mesma pesquisa de longo prazo revelou algo igualmente importante para as pessoas que vivem hoje. Parar de fumar, em praticamente qualquer idade, reduz de forma mensurável o risco de desenvolver câncer de pulmão posteriormente. Também melhora as chances de sobrevivência de pessoas que já receberam o diagnóstico. O risco não cai imediatamente para zero e nunca retorna completamente ao nível de alguém que nunca fumou. Mas o benefício de parar de fumar é real e aumenta quanto mais tempo a pessoa permanece sem fumar.

Isso não significa que o câncer de pulmão ocorra apenas em fumantes, nem que todo fumante desenvolverá câncer de pulmão. Outras exposições e fatores genéticos também desempenham um papel. Mas, entre todos os fatores conhecidos, a fumaça do tabaco continua sendo, de longe, o maior determinante dos casos no mundo.

Duas doenças diferentes compartilhando um mesmo nome

“Câncer de pulmão” é, na realidade, um termo abrangente. A grande maioria dos casos, aproximadamente 80% a 85%, pertence a uma categoria chamada câncer de pulmão de não pequenas células, ou NSCLC. Ela inclui vários subtipos e tende a crescer e se disseminar em um ritmo comparativamente mais lento. O restante corresponde ao câncer de pulmão de pequenas células, ou SCLC, uma forma menos comum, mas muito mais agressiva, fortemente associada ao tabagismo e que tende a se disseminar precocemente.

A distinção não é apenas acadêmica. O perfil genético em larga escala do câncer de pulmão de pequenas células mostrou que ele apresenta um padrão de alterações no DNA diferente do NSCLC, o que ajuda a explicar por que os dois se comportam de maneira tão distinta e por que os médicos os abordam com estratégias de tratamento diferentes. Saber qual tipo o paciente tem influencia quase todas as decisões seguintes.

Os interruptores genéticos por trás do crescimento do tumor

Dentro do NSCLC, o quadro se divide ainda mais quando se observam os genes que impulsionam cada tumor. Alguns tumores apresentam uma alteração em um gene chamado EGFR, que normalmente ajuda as células a receber sinais de crescimento. A versão mutada fica presa na posição “ligada”, fazendo com que a célula continue se dividindo. Em 2004, pesquisadores descobriram que tumores com essa mutação respondiam fortemente a um medicamento chamado gefitinib, que bloqueia o sinal defeituoso — uma demonstração inicial e influente de que o perfil genético de um tumor poderia prever qual medicamento funcionaria.

Um subconjunto diferente de NSCLC apresenta algo mais incomum: dois genes fundidos em um só, criando um sinal de crescimento continuamente ativo. Uma equipe de pesquisa japonesa liderada por Hiroyuki Mano identificou essa fusão, conhecida como EML4-ALK, em 2007. Assim como as mutações em EGFR, ela define um grupo específico de pacientes cujos tumores podem responder a medicamentos desenvolvidos especificamente para bloquear essa fusão.

As mutações em KRAS são ainda mais comuns, mas historicamente muito mais difíceis de tratar com medicamentos direcionados. A proteína KRAS ocupa um ponto fundamental na maquinaria de sinalização do crescimento celular e, durante décadas, sua estrutura tornou quase impossível direcioná-la diretamente. Desde então, pesquisas mostraram que os tumores pulmonares com mutação em KRAS também não são todos iguais. Eles se dividem em subgrupos adicionais, com biologia, padrões de atividade imunológica e vulnerabilidades diferentes — uma descoberta que abriu novos caminhos para tratar uma mutação antes considerada impossível de atingir.

Associando os medicamentos ao perfil genético do tumor

A história do EGFR não terminou com a primeira geração de medicamentos. Os tumores frequentemente desenvolvem novas mutações que lhes permitem escapar dos primeiros inibidores de EGFR; por isso, os pesquisadores desenvolveram medicamentos mais recentes, projetados para superar essa via de escape. Um grande ensaio clínico constatou que o osimertinib, um inibidor de EGFR de terceira geração, melhorou os resultados em comparação com medicamentos mais antigos direcionados ao EGFR quando usado como tratamento inicial no NSCLC com mutação em EGFR. A lição por trás dos dois capítulos da história do EGFR é a mesma: os medicamentos direcionados só funcionam em tumores que apresentam a alteração genética correspondente, identificada por meio de testes, e não por tentativa e erro.

Ensinando o sistema imunológico a reconhecer o tumor

Uma estratégia diferente praticamente ignora a genética do tumor e atua, em vez disso, por meio do sistema imunológico. As células cancerosas podem explorar um ponto de controle molecular chamado via PD-1/PD-L1, que normalmente impede as células imunes de atacar os tecidos saudáveis do próprio organismo — em essência, hasteando uma bandeira que diz às células imunes próximas para recuar. Os medicamentos que bloqueiam essa via liberam as células imunes para reconhecer e atacar novamente o tumor.　Os primeiros ensaios mostraram que esses anticorpos podiam produzir respostas duradouras em vários tipos de câncer, incluindo o câncer de pulmão. Um ensaio posterior, realizado especificamente em NSCLC avançado, constatou que o pembrolizumab, um desses medicamentos bloqueadores de pontos de controle, melhorou a sobrevivência em comparação com a quimioterapia padrão, especialmente em tumores com níveis elevados da proteína PD-L1 em sua superfície. Esse nível de PD-L1, medido por meio de uma biópsia do tumor, agora ajuda a orientar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar.

Por que os tumores continuam encontrando maneiras de escapar do tratamento

Mesmo os tratamentos bem escolhidos tendem a deixar de funcionar com o tempo, e uma das principais razões está dentro do próprio tumor. O acompanhamento detalhado de tumores de NSCLC mostrou que um único tumor raramente é formado por células idênticas. Em vez disso, ele contém várias populações de células geneticamente distintas crescendo lado a lado — um fenômeno chamado heterogeneidade intratumoral. É menos como um único adversário e mais como uma multidão: um medicamento pode eliminar a maior parte dela, mas deixar alguns membros resistentes em sobrevivência.

Esses grupos de células sobreviventes podem apresentar mutações que os tornam naturalmente resistentes ao medicamento utilizado. O tratamento então atua como um filtro, eliminando as células sensíveis e permitindo que as resistentes se multipliquem e, por fim, assumam o controle. Essa evolução clonal, observada diretamente enquanto os tumores eram acompanhados ao longo do tempo, ajuda a explicar por que a recidiva após um tratamento inicialmente bem-sucedido é tão comum e por que os oncologistas acompanham cada vez mais o surgimento de novas mutações durante o tratamento, em vez de presumir que a correspondência inicial continuará válida indefinidamente.

A prevenção e a detecção precoce continuam sendo as mais importantes

Apesar de todo o progresso na compreensão da genética do câncer de pulmão, o fator mais claro para reduzir as mortes continua sendo o mais antigo: não fumar e parar de fumar caso você fume. Para pessoas consideradas de alto risco devido à idade e a um longo histórico de tabagismo, a tomografia computadorizada (TC) de baixa dose oferece uma forma de procurar o câncer de pulmão antes do aparecimento dos sintomas, usando uma varredura com uma dose de radiação menor do que a de uma TC convencional. Se esse tipo de rastreamento é indicado e com que frequência deve ser realizado depende dos fatores de risco individuais; essa é uma decisão que deve ser tomada com um profissional de saúde, e não por meio de uma recomendação única para todos.

A pesquisa sobre o câncer de pulmão nos últimos setenta anos passou de uma observação única e poderosa sobre os cigarros para um mapa cada vez mais detalhado das características genéticas e imunológicas que diferenciam um tumor de outro. Esse mapa não simplificou a doença. Se alguma coisa, ele revelou quantas versões diferentes de “câncer de pulmão” existem sob um mesmo nome, cada uma com suas próprias vulnerabilidades e maneiras de se adaptar quando é desafiada.