Mutações no KRAS no câncer: como um gene antes “impossível de tratar” se tornou um alvo terapêutico

Dentro de quase todas as células humanas existe uma proteína chamada KRAS. Ela funciona como um pequeno interruptor, alternando entre “ligado” e “desligado” em resposta a sinais que chegam de fora da célula. Quando está ligada, informa à célula que é seguro crescer e se dividir. O interruptor funciona ao se ligar a uma de duas pequenas moléculas semelhantes a combustível: GTP quando está ativo e GDP depois que se desliga novamente. Em uma célula saudável, o KRAS retorna à posição desligada em poucos instantes, atuando como um freio integrado que mantém os sinais de crescimento breves e controlados.

O KRAS pertence a uma família de genes chamados oncogenes, genes que podem levar uma célula a se tornar cancerosa quando algo altera seu funcionamento normal. O problema começa quando uma mutação modifica a estrutura do KRAS apenas o suficiente para que ele perca a capacidade de se desligar. Seu mecanismo habitual é consumir sua própria molécula de combustível como forma de desligamento, mas as versões mutantes continuam usando esse combustível sem nunca retornar o interruptor à posição desligada. É um pouco como um pedal do acelerador travado no fundo. Uma vez bloqueado na posição “ligada”, o KRAS continua ativando duas importantes cadeias internas de comando, conhecidas como vias RAF-MEK-ERK e PI3K-AKT, que normalmente orientam a célula a crescer apenas quando isso é realmente necessário. Com o interruptor travado, esses sinais nunca cessam, e a célula continua se dividindo muito além do momento em que deveria parar.

Um culpado comum em vários tipos de câncer

O KRAS é um dos oncogenes mais frequentemente mutados nos cânceres humanos. Ele aparece com especial frequência nos cânceres de pâncreas, colorretal e de pulmão, nos quais uma parcela considerável dos tumores apresenta algum tipo de mutação no KRAS. O interesse nos genes RAS remonta ao início da década de 1980, quando pesquisadores descobriram que versões virais mutadas desses genes podiam transformar células comuns em células semelhantes às cancerosas. Esse trabalho fez dos genes RAS alguns dos primeiros oncogenes humanos já identificados e desencadeou a busca por formas de bloquear diretamente a proteína mutante — uma busca que duraria muito mais do que qualquer pessoa esperava.

Por que o KRAS resistiu aos medicamentos durante décadas

Apesar de ter sido identificado tão cedo como um fator que impulsiona o câncer, o KRAS ganhou a reputação de ser um alvo “impossível de tratar”, uma proteína causadora de doenças que a medicina simplesmente não conseguia alcançar. Por mais de trinta anos, essa reputação se manteve. Duas características da proteína eram principalmente responsáveis por isso. Primeiro, sua superfície é lisa e arredondada, sem as bolsas profundas ou sulcos aos quais a maioria dos medicamentos precisa se prender — como tentar segurar uma esfera de gude sem nenhuma alça. Segundo, o KRAS se liga à sua molécula de combustível com uma força extraordinária, e esse combustível é abundante dentro das células. Qualquer medicamento que tentasse competir pelo mesmo local tinha pouquíssimas chances de vencer.

A bolsa oculta que mudou o cenário

A descoberta decisiva ocorreu em 2013, por um grupo de pesquisa liderado por Kevan Shokat, que identificou uma bolsa no KRAS que ninguém havia visto antes. Ela existia apenas próxima a uma mutação específica, conhecida como G12C, na qual o componente estrutural na posição 12 da proteína é substituído por outro que cria um novo local quimicamente reativo. Essa substituição abre um sulco próximo, uma bolsa alostérica, escondida longe da principal região funcional da proteína, que não está presente na versão saudável do KRAS. Como a bolsa existe apenas ao lado do local mutante, um medicamento desenvolvido para se encaixar nela poderia se ligar ao KRAS causador do câncer, deixando intacta a proteína normal nas células saudáveis.

Transformando a descoberta em tratamento

Essa compreensão da estrutura acabou levando a medicamentos reais. O primeiro, o sotorasib, reduziu o tamanho de tumores portadores da mutação G12C em estudos laboratoriais, e parte de seu efeito veio de uma fonte inesperada: ele pareceu despertar o sistema imunológico, atraindo células imunes capazes de combater o câncer para dentro do tumor, além de seu efeito direto sobre o KRAS. Esses achados também foram observados em pessoas. Em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células cujos tumores apresentavam a mutação G12C, o sotorasib produziu uma redução significativa dos tumores em uma parcela clinicamente relevante dos participantes, evidência suficientemente forte para apoiar seu uso como terapia-alvo — um tratamento direcionado ao defeito molecular específico que impulsiona um tumor, em vez de agir amplamente sobre todas as células que se dividem.

Um segundo medicamento que atua por um mecanismo semelhante, o adagrasib, apresentou atividade comparável tanto em modelos laboratoriais quanto em pacientes com cânceres portadores da mutação G12C. Juntos, os dois medicamentos demonstraram que a inibição direta do KRAS, antes considerada impossível, podia de fato funcionar na prática clínica — pelo menos para essa mutação específica nesse contexto de doença.

Quando os tumores reagem

Nenhum dos dois medicamentos elimina o câncer de forma definitiva. Com o tempo, muitos tumores tratados com inibidores de G12C desenvolvem resistência adquirida, encontrando uma forma de contornar o medicamento que antes os controlava. Alguns adquirem novas mutações no próprio KRAS que impedem o medicamento de se ligar desde o início. Outros deixam o KRAS intacto e, em vez disso, reativam os mesmos sinais de crescimento posteriores por uma rota diferente — quase como o trânsito que encontra um desvio ao redor de uma estrada fechada. Ainda está sendo estudado qual caminho cada tumor seguirá e por quê.

Além de G12C: um capítulo ainda inacabado

A G12C representa apenas uma parte de todas as mutações no KRAS encontradas no câncer. Outras variantes comuns, incluindo G12D e G12V, remodelam a proteína de maneira diferente e não criam a mesma bolsa favorável à ação de medicamentos, o que torna muito mais difícil atingi-las diretamente. Essa lacuna levou a pesquisa na direção dos inibidores pan-KRAS, medicamentos desenvolvidos para bloquear várias formas mutantes ao mesmo tempo, além de estratégias combinadas que associam medicamentos bloqueadores do KRAS a tratamentos dirigidos a outras partes da mesma rede de sinalização do crescimento. Nenhuma dessas abordagens produziu até agora o nível de evidência clínica observado com os inibidores de G12C.

A história do KRAS é, na realidade, a história de um alvo que parecia permanentemente fora de alcance até que sua estrutura revelou uma fraqueza inesperada. O que foi comprovado até agora na prática clínica é limitado: uma mutação, com as evidências mais fortes em um tipo de câncer. Ainda não se sabe se outras mutações no KRAS, ou outros genes antes considerados impossíveis de tratar, responderão ao mesmo tipo de descoberta estrutural inesperada.