O que causa a leucemia? Genética, ambiente e acaso

A leucemia não é uma única doença. É um grupo de cânceres que começa na medula óssea, o tecido mole dentro dos ossos onde as células do sangue são produzidas. Na leucemia, a medula produz glóbulos brancos anormais que não amadurecem adequadamente e ocupam o espaço dos glóbulos vermelhos, das plaquetas e dos glóbulos brancos saudáveis de que o organismo precisa.

Os médicos classificam a leucemia segundo dois critérios. A leucemia aguda cresce rapidamente, a partir de células imaturas, e geralmente exige tratamento urgente. A leucemia crônica se desenvolve lentamente, a partir de células mais maduras, e às vezes não precisa de tratamento imediato. Uma segunda divisão separa as leucemias mieloides, que surgem de células destinadas a se tornar glóbulos vermelhos, plaquetas ou certos glóbulos brancos, das leucemias linfoides, que surgem das células que normalmente se tornariam linfócitos, uma parte fundamental do sistema imunológico. Essas distinções são importantes porque as causas por trás de cada tipo não são idênticas. Nenhum fator isolado explica a leucemia. Em geral, ela resulta de alguma combinação entre genética herdada, mutações adquiridas ao longo da vida, exposições externas e o simples acaso.

A troca de cromossomos que mudou a genética do câncer

No início da década de 1970, a pesquisadora Janet Rowley identificou algo inesperado nas células da leucemia mieloide crônica: um segmento de um cromossomo havia trocado de lugar com um segmento de outro. O cromossomo encurtado resultante ficou conhecido como cromossomo Filadélfia e foi a primeira anormalidade genética consistentemente associada a um câncer humano específico. Essa descoberta ajudou a estabelecer que o câncer poderia ser compreendido, pelo menos em parte, como uma doença genética que se manifesta dentro de células individuais.

Essa troca cria um novo gene anormal chamado BCR-ABL1. Ele não é herdado; forma-se dentro de uma única célula sanguínea ao longo da vida da pessoa. O gene produz uma proteína que funciona como um interruptor travado na posição “ligado”, levando a célula a crescer e se dividir sem os freios habituais. Esse tipo de alteração — uma mutação que ocorre em uma célula, em vez de ser transmitida por um dos pais — é chamado de mutação somática e é diferente das mutações presentes em todas as células do corpo desde o nascimento.

A leucemia mieloide aguda tem seus próprios fatores somáticos comuns. Mutações em dois genes, FLT3 e NPM1, aparecem em uma parcela significativa dos casos e influenciam o comportamento da doença e sua resposta ao tratamento. Os pesquisadores reconheceram inicialmente o papel do NPM1 nessas leucemias, em parte, ao observar algo peculiar: a proteína produzida por ele estava aparecendo na parte errada da célula. Assim como o cromossomo Filadélfia, essas mutações surgem durante a vida da pessoa, em vez de serem herdadas.

Quando o risco de leucemia ocorre em famílias

Algumas pessoas nascem com uma configuração genética que torna a leucemia significativamente mais provável. A síndrome de Down, causada por uma cópia extra do cromossomo 21, está associada a um risco substancialmente maior de leucemia aguda na infância em comparação com crianças que não têm a síndrome. O mecanismo exato que conecta o cromossomo extra ao risco de leucemia não é simples, mas o aumento do risco está bem estabelecido.

Outro tipo de risco de leucemia está ligado a mutações presentes desde o nascimento em todas as células do corpo, conhecidas como mutações germinativas. A síndrome de Li-Fraumeni, causada por uma alteração herdada no gene TP53, aumenta a suscetibilidade não apenas à leucemia, mas também a vários outros cânceres. Normalmente, o TP53 ajuda as células a detectar e responder a danos no DNA; portanto, uma falha herdada nesse gene deixa o organismo com uma proteção a menos contra alterações celulares. A anemia de Fanconi funciona de maneira diferente, mas aponta na mesma direção: é uma doença hereditária dos sistemas que as células usam para reparar o DNA danificado, e as pessoas com essa condição enfrentam um risco significativamente elevado de leucemia ao longo da vida.

Essas síndromes hereditárias são raras. A maioria das pessoas diagnosticadas com leucemia não tem nenhuma delas. Mas, para o pequeno número de famílias que carregam essas mutações, elas representam uma fonte clara e quantificável de aumento do risco.

Pequenos efeitos genéticos versus mutações raras de grande impacto

O risco de leucemia da maioria das pessoas não é determinado por um único gene poderoso. Estudos de associação genômica ampla, que analisam o DNA de um grande número de pessoas para identificar pequenas diferenças associadas a doenças, encontraram várias variantes genéticas associadas à leucemia linfoblástica aguda infantil. Diferentemente das mutações por trás da síndrome de Li-Fraumeni ou da anemia de Fanconi, nenhuma dessas variantes tem muito peso isoladamente. Cada uma aumenta o risco apenas discretamente.

Essa distinção é importante para entender o risco genético de modo geral. Uma mutação hereditária rara e de grande impacto pode aumentar muito a probabilidade individual. Uma variante comum identificada por estudos genômicos amplos faz algo muito mais sutil: altera ligeiramente as probabilidades em uma população, sem determinar o destino de uma pessoa específica. A maioria das pessoas que carregam essas variantes comuns nunca desenvolve leucemia.

Radiação, substâncias químicas e tratamentos que podem causar uma leucemia posterior

Além da genética do próprio organismo, algumas exposições ambientais e médicas são causas estabelecidas de leucemia. A radiação ionizante, o tipo de alta energia encontrado na radioterapia, em certos exames de imagem e na exposição nuclear, é suficientemente forte para danificar diretamente o DNA e há muito tempo é reconhecida como fator de risco para leucemia. O benzeno, uma substância química industrial presente em alguns combustíveis e solventes, danifica as células da medula óssea e aumenta o risco de leucemia quando a exposição é intensa e prolongada.

Uma causa relacionada e, em certa medida, paradoxal vem do próprio tratamento do câncer. Certos quimioterápicos, especialmente os agentes alquilantes e os inibidores da topoisomerase II, assim como a radioterapia administrada para um câncer anterior, podem danificar o DNA das células-tronco saudáveis formadoras do sangue. Anos mais tarde, esse dano pode levar ao surgimento de uma segunda leucemia, relacionada ao tratamento. Esses medicamentos funcionam danificando o DNA das células cancerosas de crescimento rápido, mas esse mesmo mecanismo pode ocasionalmente lesar células normais da medula o suficiente para desencadear um novo câncer posteriormente. Isso não significa que esses tratamentos não devam ser usados; significa que o pequeno risco tardio é uma consequência reconhecida e estudada, e não uma falha inesperada da terapia.

A infecção viral responde por uma parcela pequena e específica dos casos de leucemia. A infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 pode levar à leucemia/linfoma de células T do adulto, uma condição rara concentrada em determinadas regiões do mundo. É uma das poucas causas infecciosas conhecidas de leucemia, embora a grande maioria dos casos de leucemia não tenha nenhum gatilho viral.

O próprio processo de envelhecimento do sangue

À medida que as pessoas envelhecem, as células-tronco individuais do sangue acumulam gradualmente mutações, como qualquer célula ao longo de décadas de divisão. Ocasionalmente, uma célula-tronco mutada começa a competir melhor do que as vizinhas e se expande até representar uma parcela incomumente grande das células sanguíneas de uma pessoa. Esse estado, chamado hematopoiese clonal, torna-se mais comum com a idade e foi caracterizado em grandes estudos genéticos, incluindo trabalhos liderados pelo pesquisador Siddhartha Jaiswal, há cerca de uma década.

A hematopoiese clonal não é leucemia. A maioria das pessoas que a apresentam nunca desenvolve um câncer do sangue. No entanto, tê-la aumenta o risco estatístico de desenvolver posteriormente um câncer desse tipo, incluindo leucemia. Por isso, os pesquisadores agora a consideram um estado precursor que merece ser compreendido, e não um diagnóstico a ser temido.

Tabagismo e os limites do risco relacionado ao estilo de vida

O tabagismo apresenta uma associação modesta, mas real, com a leucemia mieloide aguda, confirmada em análises combinadas de vários estudos. A magnitude desse efeito é muito menor do que o risco relacionado à exposição intensa ao benzeno ou à radiação terapêutica. Ele faz parte do quadro das causas da leucemia, mas como um fator contribuinte entre vários, e não como um fator dominante.

O que tudo isso significa

A leucemia surge da combinação de vários tipos diferentes de risco: síndromes hereditárias raras, mas poderosas; variantes genéticas comuns que, individualmente, alteram muito pouco o risco; mutações somáticas que se acumulam com a idade; exposições ambientais e químicas específicas; infecções virais ocasionais; e os efeitos tardios, às vezes inevitáveis, do tratamento de um câncer anterior. Nenhum desses fatores garante o desenvolvimento da doença, e a maioria das pessoas que apresenta um ou mesmo vários deles nunca desenvolve leucemia.

Essa é a forma honesta do risco genético em geral. Ele descreve probabilidades entre grupos de pessoas, não certezas para um indivíduo específico. Entender quais fatores estão bem estabelecidos, como a radiação e certas síndromes hereditárias, e quais permanecem como associações modestas ainda em estudo, como o tabagismo ou as variantes genéticas comuns, é o que permite manter essa visão cientificamente precisa, sem alarmismo.