Por que o câncer de pâncreas é resistente à imunoterapia quando outros cânceres respondem

Os inibidores de checkpoints imunológicos mudaram o que os médicos podiam dizer aos pacientes com melanoma avançado ou câncer de pulmão de não pequenas células. Em ensaios clínicos, um número significativo de pacientes com esses cânceres apresentou respostas duradouras a medicamentos que liberam os freios do sistema imunológico. O câncer de pâncreas não compartilhou desse sucesso. A mesma classe de medicamentos, testada da mesma forma, produziu apenas benefícios isolados e geralmente breves. Entender o motivo revela algo importante sobre como os tumores podem se esconder do sistema imunológico e desativá-lo ativamente.

Um tumor que o sistema imunológico mal percebe

Uma das razões começa no DNA do tumor. As células cancerosas acumulam mutações à medida que crescem, e algumas dessas mutações produzem proteínas anormais chamadas neoantígenos, fragmentos que parecem suficientemente estranhos para serem percebidos e atacados pelo sistema imunológico. Quanto mais mutações um tumor carrega — uma medida conhecida como carga mutacional tumoral —, mais dessas sinalizações com aparência estranha ele tende a exibir. O melanoma e o câncer de pulmão, frequentemente influenciados pela exposição ao sol ou à fumaça do tabaco, geralmente apresentam altas cargas mutacionais. O adenocarcinoma ductal pancreático, a forma mais comum de câncer de pâncreas, em geral não apresenta essa característica, e pesquisas que comparam padrões de mutação entre tipos de câncer o colocam na faixa inferior, com correspondentemente menos neoantígenos para as células imunes reconhecerem.

Essa diferença na carga mutacional coincide com uma diferença na resposta aos medicamentos. Em muitos tipos de câncer, os tumores com maior carga mutacional tendem a responder melhor ao bloqueio de PD-1, a estratégia por trás de muitos inibidores de checkpoint. O câncer de pâncreas tende a estar na faixa inferior das duas medidas: menos mutações e, historicamente, algumas das menores taxas de resposta a essa abordagem.

Testando os medicamentos: um resultado decepcionante

Essa previsão se confirmou na prática clínica. Um estudo inicial de um único inibidor de checkpoint direcionado ao CTLA-4, testado em pacientes com câncer de pâncreas avançado, produziu benefício mínimo para o grupo como um todo. Isso contrastou fortemente com os resultados que já estavam sendo observados com medicamentos direcionados ao PD-1 no melanoma e no câncer de pulmão, nos quais um número significativo de pacientes apresentava respostas duradouras. A diferença sugeria que o câncer de pâncreas não era simplesmente uma versão mais lenta da mesma doença, mas uma situação imunológica fundamentalmente diferente.

Uma barreira física formada por tecido semelhante a cicatriz

A baixa carga mutacional é apenas parte da história. Muitos tumores pancreáticos também se cercam de uma camada excepcionalmente espessa de tecido fibroso, semelhante a uma cicatriz, conhecida como estroma desmoplásico. Esse tecido pode representar a maior parte da massa total do tumor, frequentemente ultrapassando o peso das próprias células cancerosas. Pesquisas laboratoriais que acompanharam esse estroma constataram que ele é suficientemente denso para comprimir fisicamente os vasos sanguíneos, reduzindo o suprimento de sangue e dificultando a chegada das células imunes ou dos medicamentos ao tumor. Ele se comporta menos como uma parede com uma porta e mais como uma multidão compacta pela qual uma célula precisa abrir caminho.

As células imunes inadequadas aparecem no local

Mesmo quando as células imunes chegam a um tumor pancreático, muitas vezes são do tipo inadequado. Estudos de perfil dos tumores pancreáticos constataram que eles estão repletos de células que suprimem o ataque imunológico em vez de realizá-lo: macrófagos reprogramados para apoiar o tumor em vez de combatê-lo, células especializadas derivadas da medula óssea, preparadas para atenuar as respostas imunes, e células T reguladoras, cuja função normal é conter o sistema imunológico, mas que aqui são redirecionadas para proteger o câncer. As células T citotóxicas, que são de fato capazes de matar células tumorais, são relativamente escassas. Os pesquisadores descrevem esse padrão como um tumor “frio”, silencioso do ponto de vista imunológico, em contraste com os tumores “quentes”, densamente infiltrados, mais típicos do melanoma, nos quais os inibidores de checkpoint tendem a funcionar melhor.

Fibroblastos que afastam as células T

O estroma não é apenas uma estrutura inerte. As células que ajudam a formá-lo, os fibroblastos associados ao câncer, emitem sinais ativamente para manter as células T afastadas. Estudos laboratoriais constataram que esses fibroblastos liberam um mensageiro químico chamado CXCL12, que parece direcionar as células T para as bordas do tumor, em vez de permitir que entrem nele. O bloqueio desse único sinal, em modelos de camundongo, permitiu que um inibidor de checkpoint direcionado ao PD-L1 funcionasse muito melhor do que quando usado sozinho. Ainda não se sabe se esse mesmo sinal pode ser bloqueado de forma segura e eficaz em pessoas, mas isso aponta para o estroma como um participante ativo da resistência, e não apenas como uma barreira passiva.

Quando a biologia supera a localização: as exceções

Nem todo tumor pancreático se comporta dessa maneira, e as exceções são informativas. Um pequeno subconjunto dos cânceres de pâncreas apresenta um defeito no reparo de erros de pareamento do DNA, o sistema que normalmente corrige erros de cópia quando as células se dividem. Tumores com esse defeito, independentemente do local em que se originem no corpo, acumulam mutações rapidamente e geram grandes quantidades de neoantígenos. Dados de ensaios clínicos mostram que tumores deficientes no reparo de erros de pareamento, inclusive os de câncer de pâncreas, podem responder fortemente ao bloqueio de PD-1, independentemente do órgão em que começaram. Essa descoberta reformula a questão: a resistência no câncer de pâncreas pode ter menos relação com o próprio pâncreas e mais com a biologia específica de cada tumor.

A qualidade pode ser tão importante quanto a quantidade. Uma análise genômica de raros sobreviventes de longo prazo do câncer de pâncreas, trabalho associado ao grupo de pesquisa de Vinod Balachandran, constatou que seus tumores apresentavam neoantígenos com qualidades moleculares distintas, relacionadas a um reconhecimento imunológico mais forte. Talvez não seja simplesmente uma questão de quantas proteínas anormais um tumor produz, mas de quão convincentemente estranhas essas proteínas parecem ao sistema imunológico.

Tentando mudar o campo de batalha

Essas descobertas moldaram estratégias experimentais destinadas a tornar os tumores pancreáticos mais visíveis e mais vulneráveis. Uma abordagem usa um anticorpo que ativa o CD40, um receptor presente nas células imunes, para reprogramar os macrófagos associados ao tumor e tornar o estroma ao redor menos rígido. Em uma pesquisa conduzida pela equipe de Gregory Beatty, essa estratégia mostrou atividade contra tumores pancreáticos tanto em camundongos quanto, em um ensaio clínico em fase inicial com seres humanos, quando combinada à quimioterapia. Outras estratégias experimentais visam diretamente as células mieloides supressoras ou tentam bloquear os sinais químicos que mantêm as células T fora do tumor.

Nenhuma dessas abordagens combinadas, que associam inibidores de checkpoint a agentes que modificam o estroma ou têm como alvo células mieloides, é um tratamento estabelecido. Elas continuam sob investigação ativa em ensaios clínicos e, até o momento, nenhuma ultrapassou essa etapa experimental para uso rotineiro.

A resistência do câncer de pâncreas à imunoterapia acaba tendo várias camadas: um tumor que muitas vezes não parece muito estranho desde o início, uma barreira física construída para manter as células imunes do lado de fora e um ambiente imunológico abastecido com as células inadequadas para a tarefa. Cada camada, isoladamente, talvez pudesse ser superada. Juntas, elas se mostraram difíceis de vencer com os inibidores de checkpoint que funcionam tão bem em outros tipos de câncer. As exceções — tumores deficientes no reparo de erros de pareamento e os raros sobreviventes de longo prazo com neoantígenos especialmente reconhecíveis — sugerem que a barreira não é absoluta. Se as estratégias combinadas conseguirão reproduzir esse sucesso de forma mais ampla continua sendo uma das principais questões em aberto na pesquisa sobre o câncer de pâncreas.