Por que alguns sobreviventes de câncer desenvolvem um segundo câncer anos depois
Como o tratamento anterior, os genes herdados e a biologia compartilhada podem preparar o terreno para um câncer novo e não relacionado muito depois de o primeiro desaparecer
Principais conclusões
- •Um segundo câncer primário é um novo câncer geneticamente distinto, diferente da recidiva do câncer original ou de sua disseminação para um novo local.
- •A radioterapia pode aumentar o risco de novos cânceres dentro ou próximo da área tratada, geralmente surgindo uma década ou mais após o tratamento.
- •Agentes quimioterápicos alquilantes e inibidores da topoisomerase II estão associados a cânceres sanguíneos tardios, como leucemia relacionada à terapia e síndrome mielodisplásica.
- •A hematopoiese clonal, na qual uma célula-tronco sanguínea mutada se multiplica mais do que suas vizinhas, pode ser acelerada pela quimioterapia e contribuir para cânceres sanguíneos posteriores.
- •Mutações herdadas, como as que causam a síndrome de Li-Fraumeni ou o risco de câncer relacionado a BRCA1/2, aumentam a probabilidade ao longo da vida de desenvolver vários cânceres primários separados.
- •A cancerização de campo descreve como uma área ampla de tecido exposta ao mesmo dano pode dar origem a vários tumores independentes ao longo do tempo.
- •Sobreviventes de câncer na infância enfrentam um risco de longo prazo substancialmente maior de um segundo câncer, em grande parte devido à pouca idade no tratamento combinada com muitas décadas de vida subsequente.
- •Estudos genômicos podem, às vezes, detectar em um tumor assinaturas mutacionais compatíveis com padrões conhecidos deixados por exposição anterior à quimioterapia ou à radiação.
Um sobrevivente de câncer diagnosticado com um novo câncer anos depois não está necessariamente apresentando uma recidiva. O tumor original não voltou nem se espalhou para outro local. Em vez disso, formou-se um câncer diferente, às vezes em um órgão completamente distinto, às vezes décadas após o primeiro diagnóstico. Os médicos chamam isso de segundo câncer primário: uma nova doença distinta, não uma continuação da primeira. Entender por que isso acontece exige deixar de lado a ideia reconfortante de que, uma vez tratado o câncer, o risco do organismo simplesmente volta a zero.
Quando "segundo" não significa "de volta"
Três coisas muito diferentes podem acontecer após o tratamento, e é fácil confundi-las. Uma recidiva ocorre quando as próprias células do tumor original voltam a crescer no mesmo local. Metástase é quando essas mesmas células cancerosas originais viajam para um novo órgão, ainda carregando a mesma impressão genética do primeiro tumor. Um segundo câncer primário não é nenhuma dessas duas coisas. Trata-se de um grupo separado de células que, de forma independente, acumulou seu próprio conjunto de alterações causadoras de câncer. Em geral, os médicos conseguem diferenciar essas situações examinando a composição genética do tumor, pois um segundo câncer primário não se parece em nada com o primeiro câncer em nível molecular. Essa distinção é clinicamente importante, porque um segundo câncer primário é tratado como uma doença própria, e não como sinal de que o primeiro tratamento falhou.
Como o próprio tratamento pode plantar as sementes
Os tratamentos que curam ou controlam o primeiro câncer podem, em uma minoria dos pacientes, contribuir para o surgimento de um novo câncer mais tarde. A radioterapia é um exemplo bem documentado. Estudos de longo prazo com sobreviventes, incluindo uma grande análise de dezenas de milhares de pacientes com câncer testicular, mostram um aumento do risco de novos cânceres surgirem dentro ou próximo da área irradiada. Esse risco não aparece imediatamente. Em geral, ele surge após um período de latência, o intervalo entre uma exposição e o câncer que ela acaba causando, frequentemente uma década ou mais depois do tratamento.
Certos quimioterápicos apresentam um risco semelhante, embora por mecanismos diferentes. Duas classes de medicamentos em particular, os agentes alquilantes e os inibidores da topoisomerase II, estão associadas a uma forma tardia de câncer do sangue conhecida como neoplasia mieloide relacionada à terapia, que inclui a leucemia mieloide aguda e uma doença relacionada da medula óssea chamada síndrome mielodisplásica. Os agentes alquilantes atuam danificando quimicamente as fitas de DNA; os inibidores da topoisomerase II interferem em uma enzima que controla como o DNA se enrola e desenrola dentro da célula. Ambos podem deixar quebras no DNA que são reparadas de forma imperfeita, e esse reparo imperfeito às vezes é o primeiro passo para um novo câncer anos mais tarde.
As mutações ocultas do sangue
Parte da explicação para esses cânceres sanguíneos tardios está em algo que acontece silenciosamente em quase todas as pessoas à medida que envelhecem: a hematopoiese clonal. Ao longo de décadas, as células-tronco formadoras do sangue ocasionalmente adquirem mutações aleatórias. Em geral, isso é inofensivo. Mas, às vezes, uma célula-tronco mutada começa a se multiplicar mais rapidamente que suas vizinhas, passando gradualmente a representar uma parcela cada vez maior das células sanguíneas de uma pessoa, um pouco como uma linhagem de levedura que domina lentamente uma massa inicial.
A quimioterapia parece acelerar esse processo. Pesquisas sobre a hematopoiese clonal relacionada à idade estabeleceram a existência do fenômeno na população geral, enquanto trabalhos genômicos posteriores mostraram algo mais específico: em alguns pacientes que desenvolveram leucemia relacionada à terapia, um clone mutado portador de alterações no gene TP53 já estava silenciosamente presente no sangue antes do início da quimioterapia. O tratamento necessariamente não criou essa mutação do zero. Pode simplesmente ter dado a um clone mutante já existente uma vantagem competitiva, permitindo que ele se expandisse e se transformasse em uma leucemia plenamente desenvolvida anos depois.
Risco herdado: começar com vantagem
Para alguns sobreviventes, a explicação não tem relação alguma com o tratamento anterior. Uma mutação germinativa é uma alteração genética herdada de um dos pais, presente em todas as células do organismo desde o nascimento, que pode aumentar o risco de câncer em mais de um órgão ao longo da vida. A descoberta fundamental nesse campo veio de pesquisas com famílias que apresentavam uma carga incomumente alta e variada de câncer: o geneticista David Malkin e seus colegas descobriram que mutações herdadas no gene TP53 estão na base da síndrome de Li-Fraumeni, uma condição associada ao câncer de mama, sarcomas e vários outros tipos de tumor que podem surgir na mesma pessoa em diferentes momentos da vida. As mutações herdadas em BRCA1 e BRCA2 funcionam segundo um princípio semelhante, aumentando a probabilidade ao longo da vida de múltiplos cânceres primários, em vez de limitar o risco a um único local. Como essas mutações estão incorporadas em todas as células, o aumento do risco não desaparece depois que um câncer é tratado.
Um tecido, muitos tumores
Às vezes, um segundo câncer surge na mesma região geral que o primeiro, sem uma mutação hereditária compartilhada e sem uma relação clara com o tratamento. Uma explicação, descrita pela primeira vez na década de 1950 pelo patologista Danely Slaughter ao estudar cânceres da cavidade oral, é a cancerização de campo. A ideia é que uma área ampla de tecido, e não apenas um ponto isolado, possa ser exposta à mesma influência danosa, seja ela fumaça de tabaco, irritação crônica ou outra exposição compartilhada. Com o tempo, todo esse campo pode acumular alterações genéticas iniciais, de modo que várias áreas separadas do tecido ficam predispostas a se tornar cancerosas de forma independente. O resultado pode parecer, anos depois, uma sequência de tumores não relacionados que, na verdade, compartilham uma origem comum em um tecido danificado, e não uma célula ancestral comum.
Câncer na infância: mais tempo para o risco se manifestar
Sobreviventes de câncer na infância enfrentam uma carga de longo prazo de segundos cânceres notavelmente maior do que as pessoas tratadas na idade adulta. O acompanhamento ao longo de décadas realizado pelo Childhood Cancer Survivor Study documentou bem esse risco elevado até a vida adulta. Parte da explicação é uma simples questão de aritmética: uma criança tratada aos seis anos tem mais cinquenta ou sessenta anos de vida para que um câncer relacionado ao tratamento e de desenvolvimento lento apareça, em comparação com alguém tratado aos setenta anos. Os tecidos em desenvolvimento também podem ser mais sensíveis aos efeitos duradouros da radioterapia e da quimioterapia. Essa combinação — pouca idade no momento da exposição e um longo período de anos depois dela — explica por que os programas de acompanhamento de sobreviventes pediátricos enfatizam o seguimento ao longo de toda a vida, em vez de um cuidado que termina quando o paciente chega à idade adulta.
Lendo as cicatrizes deixadas no DNA
A pesquisa genômica acrescentou um tipo mais recente e direto de evidência. Estudos de grande escala que catalogam padrões de danos ao DNA em milhares de tumores identificaram assinaturas mutacionais, impressões características que exposições específicas deixam no genoma. Certos quimioterápicos e a radiação tendem a danificar o DNA de maneiras reconhecíveis, e rastrear essas assinaturas em um tumor posterior pode oferecer apoio molecular à ideia de que um tratamento anterior contribuiu para seu surgimento. Essa abordagem ainda é uma ferramenta de pesquisa, e não uma prática clínica de rotina, mas fortaleceu a evidência de que alguns segundos cânceres carregam um registro literal e legível do que os causou.
Uma questão em aberto: a vigilância do sistema imunológico muda?
Uma ideia que ainda está sendo estudada ativamente é se a capacidade do sistema imunológico de identificar e eliminar células anormais muda após o tratamento do câncer. A imunossenescência, o declínio gradual da função imunológica associado ao envelhecimento, é bem reconhecida em geral. Ainda não está definido se o tratamento do câncer acelera esse declínio de forma significativa, permitindo especificamente que novas células malignas se estabeleçam, e as evidências atuais não sustentam conclusões firmes em nenhuma das duas direções.
Considerados em conjunto, esses fatores não apontam para uma única causa dos segundos cânceres. Eles apontam para várias vias, às vezes sobrepostas: efeitos duradouros do tratamento, vulnerabilidade herdada, exposições compartilhadas dos tecidos e o acúmulo normal de mutações ao longo de uma vida mais longa. Nada disso significa que um segundo câncer seja um preço inevitável da sobrevivência. Para a maioria dos sobreviventes, o aumento do risco relativo se traduz em uma chance absoluta modesta, e é exatamente por isso que esse risco é acompanhado por meio de um monitoramento estruturado de longo prazo, em vez de ser tratado como uma consequência inevitável.
Perguntas comuns
Referências
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Wheeler, Yang Wu, Fouad Yousif, Willie Yu, Gad Getz, Steven G. Rozen, Michael R. Stratton, Lauri A. Aaltonen, Federico Abascal, Adam Abeshouse, Hiroyuki Aburatani, David J. Adams, Nishant Agrawal, Keun Soo Ahn, Sung-Min Ahn, Hiroshi Aikata, Rehan Akbani, Kadir C. Akdemir, Hikmat Al-Ahmadie, Sultan T. Al-Sedairy, Fatima Al-Shahrour, Malik Alawi, Monique Albert, Kenneth Aldape, Ludmil B. Alexandrov, Adrian Ally, Kathryn Alsop, Eva G. Alvarez, Fernanda Amary, Samirkumar B. Amin, Brice Aminou, Ole Ammerpohl, Matthew J. Anderson, Yeng Ang, Davide Antonello, Pavana Anur, Samuel Aparicio, Elizabeth L. Appelbaum, Yasuhito Arai, Axel Aretz, Koji Arihiro, Shun-ichi Ariizumi, Joshua Armenia, Laurent Arnould, Sylvia Asa, Yassen Assenov, Gurnit Atwal, Sietse Aukema, J. Todd Auman, Miriam R. R. Aure, Philip Awadalla, Marta Aymerich, Gary D. Bader, Adrian Baez-Ortega, Matthew H. Bailey, Peter J. Bailey, Miruna Balasundaram, Saianand Balu, Pratiti Bandopadhayay, Rosamonde E. 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Johnson, Clemency Jolly, Yann Joly, Jon G. Jonasson, Corbin D. Jones, David R. Jones, David T. W. Jones, Nic Jones, Steven J. M. Jones, Jos Jonkers, Young Seok Ju, Hartmut Juhl, Jongsun Jung, Malene Juul, Randi Istrup Juul, Sissel Juul, Natalie Jäger, Rolf Kabbe, Andre Kahles, Abdullah Kahraman, Vera B. Kaiser, Hojabr Kakavand, Sangeetha Kalimuthu, Christof von Kalle, Koo Jeong Kang, Katalin Karaszi, Beth Karlan, Rosa Karlić, Dennis Karsch, Katayoon Kasaian, Karin S. Kassahn, Hitoshi Katai, Mamoru Kato, Hiroto Katoh, Yoshiiku Kawakami, Jonathan D. Kay, Stephen H. Kazakoff, Marat D. Kazanov, Maria Keays, Electron Kebebew, Richard F. Kefford, Manolis Kellis, James G. Kench, Catherine J. Kennedy, Jules N. A. Kerssemakers, David Khoo, Vincent Khoo, Narong Khuntikeo, Ekta Khurana, Helena Kilpinen, Hark Kyun Kim, Hyung-Lae Kim, Hyung-Yong Kim, Hyunghwan Kim, Jaegil Kim, Jihoon Kim, Jong K. Kim, Youngwook Kim, Tari A. King, Wolfram Klapper, Kortine Kleinheinz, Leszek J. 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Parsons, Harvey Pass, Danielle Pasternack, Alessandro Pastore, Ann-Marie Patch, Iris Pauporté, Antonio Pea, John V. Pearson, Chandra Sekhar Pedamallu, Jakob Skou Pedersen, Paolo Pederzoli, Martin Peifer, Nathan A. Pennell, Charles M. Perou, Marc D. Perry, Gloria M. Petersen, Myron Peto, Nicholas Petrelli, Robert Petryszak, Stefan M. Pfister, Mark Phillips, Oriol Pich, Hilda A. Pickett, Todd D. Pihl, Nischalan Pillay, Sarah Pinder, Mark Pinese, Andreia V. Pinho, Esa Pitkänen, Xavier Pivot, Elena Piñeiro-Yáñez, Laura Planko, Christoph Plass, Paz Polak, Tirso Pons, Irinel Popescu, Olga Potapova, Aparna Prasad, Shaun R. Preston, Manuel Prinz, Antonia L. Pritchard, Stephenie D. Prokopec, Elena Provenzano, Xose S. Puente, Sonia Puig, Montserrat Puiggròs, Sergio Pulido-Tamayo, Gulietta M. Pupo, Colin A. Purdie, Michael C. Quinn, Raquel Rabionet, Janet S. Rader, Bernhard Radlwimmer, Petar Radovic, Benjamin Raeder, Keiran M. Raine, Manasa Ramakrishna, Kamna Ramakrishnan, Suresh Ramalingam, Benjamin J. Raphael, W. Kimryn Rathmell, Tobias Rausch, Guido Reifenberger, Jüri Reimand, Jorge Reis-Filho, Victor Reuter, Iker Reyes-Salazar, Matthew A. Reyna, Sheila M. Reynolds, Esther Rheinbay, Yasser Riazalhosseini, Andrea L. Richardson, Julia Richter, Matthew Ringel, Markus Ringnér, Yasushi Rino, Karsten Rippe, Jeffrey Roach, Lewis R. Roberts, Nicola D. Roberts, Steven A. Roberts, A. Gordon Robertson, Alan J. Robertson, Javier Bartolomé Rodriguez, Bernardo Rodriguez-Martin, F. Germán Rodríguez-González, Michael H. A. Roehrl, Marius Rohde, Hirofumi Rokutan, Gilles Romieu, Ilse Rooman, Tom Roques, Daniel Rosebrock, Mara Rosenberg, Philip C. Rosenstiel, Andreas Rosenwald, Edward W. Rowe, Romina Royo, Steven G. Rozen, Yulia Rubanova, Mark A. Rubin, Carlota Rubio-Perez, Vasilisa A. Rudneva, Borislav C. Rusev, Andrea Ruzzenente, Gunnar Rätsch, Radhakrishnan Sabarinathan, Veronica Y. Sabelnykova, Sara Sadeghi, S. Cenk Sahinalp, Natalie Saini, Mihoko Saito-Adachi, Gordon Saksena, Adriana Salcedo, Roberto Salgado, Leonidas Salichos, Richard Sallari, Charles Saller, Roberto Salvia, Michelle Sam, Jaswinder S. Samra, Francisco Sanchez-Vega, Chris Sander, Grant Sanders, Rajiv Sarin, Iman Sarrafi, Aya Sasaki-Oku, Torill Sauer, Guido Sauter, Robyn P. M. Saw, Maria Scardoni, Christopher J. Scarlett, Aldo Scarpa, Ghislaine Scelo, Dirk Schadendorf, Jacqueline E. Schein, Markus B. Schilhabel, Matthias Schlesner, Thorsten Schlomm, Heather K. Schmidt, Sarah-Jane Schramm, Stefan Schreiber, Nikolaus Schultz, Steven E. Schumacher, Roland F. Schwarz, Richard A. Scolyer, David Scott, Ralph Scully, Raja Seethala, Ayellet V. Segre, Iris Selander, Colin A. Semple, Yasin Senbabaoglu, Subhajit Sengupta, Elisabetta Sereni, Stefano Serra, Dennis C. Sgroi, Mark Shackleton, Nimish C. Shah, Sagedeh Shahabi, Catherine A. Shang, Ping Shang, Ofer Shapira, Troy Shelton, Ciyue Shen, Hui Shen, Rebecca Shepherd, Ruian Shi, Yan Shi, Yu-Jia Shiah, Tatsuhiro Shibata, Juliann Shih, Eigo Shimizu, Kiyo Shimizu, Seung Jun Shin, Yuichi Shiraishi, Tal Shmaya, Ilya Shmulevich, Solomon I. Shorser, Charles Short, Raunak Shrestha, Suyash S. Shringarpure, Craig Shriver, Shimin Shuai, Nikos Sidiropoulos, Reiner Siebert, Anieta M. Sieuwerts, Lina Sieverling, Sabina Signoretti, Katarzyna O. Sikora, Michele Simbolo, Ronald Simon, Janae V. Simons, Jared T. Simpson, Peter T. Simpson, Samuel Singer, Nasa Sinnott-Armstrong, Payal Sipahimalani, Tara J. Skelly, Marcel Smid, Jaclyn Smith, Karen Smith-McCune, Nicholas D. Socci, Heidi J. Sofia, Matthew G. Soloway, Lei Song, Anil K. Sood, Sharmila Sothi, Christos Sotiriou, Cameron M. Soulette, Paul N. Span, Paul T. Spellman, Nicola Sperandio, Andrew J. Spillane, Oliver Spiro, Jonathan Spring, Johan Staaf, Peter F. Stadler, Peter Staib, Stefan G. Stark, Lucy Stebbings, Ólafur Andri Stefánsson, Oliver Stegle, Lincoln D. Stein, Alasdair Stenhouse, Chip Stewart, Stephan Stilgenbauer, Miranda D. Stobbe, Michael R. Stratton, Jonathan R. Stretch, Adam J. Struck, Joshua M. Stuart, Henk G. Stunnenberg, Hong Su, Xiaoping Su, Ren X. Sun, Stephanie Sungalee, Hana Susak, Akihiro Suzuki, Fred Sweep, Monika Szczepanowski, Holger Sültmann, Takashi Yugawa, Angela Tam, David Tamborero, Benita Kiat Tee Tan, Donghui Tan, Patrick Tan, Hiroko Tanaka, Hirokazu Taniguchi, Tomas J. Tanskanen, Maxime Tarabichi, Roy Tarnuzzer, Patrick Tarpey, Morgan L. Taschuk, Kenji Tatsuno, Simon Tavaré, Darrin F. Taylor, Amaro Taylor-Weiner, Jon W. Teague, Bin Tean Teh, Varsha Tembe, Javier Temes, Kevin Thai, Sarah P. Thayer, Nina Thiessen, Gilles Thomas, Sarah Thomas, Alan Thompson, Alastair M. Thompson, John F. F. Thompson, R. Houston Thompson, Heather Thorne, Leigh B. Thorne, Adrian Thorogood, Grace Tiao, Nebojsa Tijanic, Lee E. Timms, Roberto Tirabosco, Marta Tojo, Stefania Tommasi, Christopher W. Toon, Umut H. Toprak, David Torrents, Giampaolo Tortora, Jörg Tost, Yasushi Totoki, David Townend, Nadia Traficante, Isabelle Treilleux, Jean-Rémi Trotta, Lorenz H. P. Trümper, Ming Tsao, Tatsuhiko Tsunoda, Jose M. C. Tubio, Olga Tucker, Richard Turkington, Daniel J. Turner, Andrew Tutt, Masaki Ueno, Naoto T. Ueno, Christopher Umbricht, Husen M. Umer, Timothy J. Underwood, Lara Urban, Tomoko Urushidate, Tetsuo Ushiku, Liis Uusküla-Reimand, Alfonso Valencia, David J. Van Den Berg, Steven Van Laere, Peter Van Loo, Erwin G. Van Meir, Gert G. Van den Eynden, Theodorus Van der Kwast, Naveen Vasudev, Miguel Vazquez, Ravikiran Vedururu, Umadevi Veluvolu, Shankar Vembu, Lieven P. C. Verbeke, Peter Vermeulen, Clare Verrill, Alain Viari, David Vicente, Caterina Vicentini, K. VijayRaghavan, Juris Viksna, Ricardo E. Vilain, Izar Villasante, Anne Vincent-Salomon, Tapio Visakorpi, Douglas Voet, Paresh Vyas, Ignacio Vázquez-García, Nick M. Waddell, Nicola Waddell, Claes Wadelius, Lina Wadi, Rabea Wagener, Jeremiah A. Wala, Jian Wang, Jiayin Wang, Linghua Wang, Qi Wang, Wenyi Wang, Yumeng Wang, Zhining Wang, Paul M. Waring, Hans-Jörg Warnatz, Jonathan Warrell, Anne Y. Warren, Sebastian M. Waszak, David C. Wedge, Dieter Weichenhan, Paul Weinberger, John N. Weinstein, Joachim Weischenfeldt, Daniel J. Weisenberger, Ian Welch, Michael C. Wendl, Johannes Werner, Justin P. Whalley, David A. Wheeler, Hayley C. Whitaker, Dennis Wigle, Matthew D. Wilkerson, Ashley Williams, James S. Wilmott, Gavin W. Wilson, Julie M. Wilson, Richard K. Wilson, Boris Winterhoff, Jeffrey A. Wintersinger, Maciej Wiznerowicz, Stephan Wolf, Bernice H. Wong, Tina Wong, Winghing Wong, Youngchoon Woo, Scott Wood, Bradly G. Wouters, Adam J. Wright, Derek W. Wright, Mark H. Wright, Chin-Lee Wu, Dai-Ying Wu, Guanming Wu, Jianmin Wu, Kui Wu, Yang Wu, Zhenggang Wu, Liu Xi, Tian Xia, Qian Xiang, Xiao Xiao, Rui Xing, Heng Xiong, Qinying Xu, Yanxun Xu, Hong Xue, Shinichi Yachida, Sergei Yakneen, Rui Yamaguchi, Takafumi N. Yamaguchi, Masakazu Yamamoto, Shogo Yamamoto, Hiroki Yamaue, Fan Yang, Huanming Yang, Jean Y. Yang, Liming Yang, Lixing Yang, Shanlin Yang, Tsun-Po Yang, Yang Yang, Xiaotong Yao, Marie-Laure Yaspo, Lucy Yates, Christina Yau, Chen Ye, Kai Ye, Venkata D. Yellapantula, Christopher J. Yoon, Sung-Soo Yoon, Fouad Yousif, Jun Yu, Kaixian Yu, Willie Yu, Yingyan Yu, Ke Yuan, Yuan Yuan, Denis Yuen, Christina K. Yung, Olga Zaikova, Jorge Zamora, Marc Zapatka, Jean C. Zenklusen, Thorsten Zenz, Nikolajs Zeps, Cheng-Zhong Zhang, Fan Zhang, Hailei Zhang, Hongwei Zhang, Hongxin Zhang, Jiashan Zhang, Jing Zhang, Junjun Zhang, Xiuqing Zhang, Xuanping Zhang, Yan Zhang, Zemin Zhang, Zhongming Zhao, Liangtao Zheng, Xiuqing Zheng, Wanding Zhou, Yong Zhou, Bin Zhu, Hongtu Zhu, Jingchun Zhu, Shida Zhu, Lihua Zou, Xueqing Zou, Anna deFazio, Nicholas van As, Carolien H. M. van Deurzen, Marc J. van de Vijver, L. van’t Veer, Christian von Mering (2020). The repertoire of mutational signatures in human cancer
Revisão da equipe: Este artigo foi revisado por Canceria Research Team
