Como a radioterapia pode ativar o sistema imunológico contra o câncer

A radioterapia há muito tempo é descrita simplesmente como uma forma de danificar o DNA dentro das células cancerosas até que elas morram. Essa descrição é correta, mas deixa de fora algo que os pesquisadores vêm descobrindo nas últimas duas décadas: a radiação não apenas mata as células silenciosamente. Ela também pode convocar o sistema imunológico, transformando um tratamento local em algo que, ocasionalmente, alcança um câncer que cresce longe do local tratado. Entender essa interação tornou-se fundamental para a forma como os oncologistas avaliam a combinação da radioterapia com medicamentos mais novos baseados no sistema imunológico.

Um tratamento que faz mais do que danificar o DNA

A radioterapia convencional direciona feixes concentrados de energia para um tumor, rompendo fitas de DNA dentro das células cancerosas até que elas não consigam mais se dividir ou sobreviver. Durante décadas, essa foi considerada toda a história: a radiação como um interruptor mecânico local de destruição. Mas as células que estão morrendo nem sempre morrem silenciosamente. Algumas formas de morte celular liberam moléculas que funcionam como sinais de socorro, atraindo a atenção das células imunológicas próximas. Os pesquisadores descrevem esse processo desencadeado pela radiação como morte celular imunogênica, uma forma de morrer que libera fragmentos tumorais e sinais de perigo que o sistema imunológico consegue reconhecer. Em vez de simplesmente desaparecerem, as células tumorais mortas dessa maneira podem efetivamente anunciar sua presença ao sistema imunológico.

O sinal de alarme: um detector de DNA integrado

Parte desse anúncio começa com o próprio DNA danificado. Quando a radiação destrói o DNA dentro de uma célula tumoral, fragmentos podem escapar do núcleo para o corpo principal da célula, onde não deveriam estar. As células têm um detector integrado para exatamente essa situação, um sistema de alarme molecular conhecido como via cGAS-STING. Quando detecta DNA solto e disperso, ele desencadeia a liberação de proteínas sinalizadoras chamadas interferons do tipo I. Os interferons ficaram conhecidos inicialmente por combater infecções virais, mas também ajudam a recrutar e ativar as células imunológicas necessárias para atacar um tumor. Pesquisas pré-clínicas em camundongos mostraram que essa via é uma das principais razões pelas quais a radiação pode induzir uma resposta imunológica antitumoral, em vez de simplesmente destruir as células.

Tornando os tumores mais fáceis de serem vistos pelo sistema imunológico

A radiação altera mais do que o sistema de alarme interno de uma célula; ela também modifica o que aparece em sua superfície. As células exibem constantemente pequenos fragmentos de proteínas em moléculas chamadas MHC de classe I, que ficam na superfície celular como bandeiras que permitem às células imunológicas patrulhadoras, conhecidas como células T, verificar o que está acontecendo em seu interior. Pesquisas constataram que a radiação pode tanto aumentar o número dessas bandeiras quanto alterar quais fragmentos de proteínas são exibidos, tornando as células tumorais mais reconhecíveis como anormais. Na prática, a radioterapia pode aumentar o sinal que informa ao sistema imunológico que uma célula não pertence àquele local.

O outro lado: quando a radiação enfraquece a resposta

Nada disso significa que a radioterapia ajude de forma confiável o sistema imunológico; ela também pode agir contra ele. Um exemplo claro envolve uma proteína chamada PD-L1, que as células tumorais usam como uma espécie de interruptor de desligamento para as células T que se aproximam. A radiação pode aumentar a PD-L1 nas células tumorais, e estudos pré-clínicos mostram que esse aumento pode atenuar o próprio ataque imunológico que a radiação acabou de provocar, a menos que ela seja combinada com um medicamento que bloqueie a PD-L1. A radiação também pode reduzir o número de células imunológicas circulantes e, em algumas situações, favorecer células imunológicas supressoras que mantêm a resposta sob controle. O efeito da radiação sobre a imunidade é um equilíbrio, não um simples interruptor que sempre leva à ativação.

Combinando radiação com inibidores de checkpoint

Esse equilíbrio é exatamente o motivo pelo qual os pesquisadores começaram a testar a radioterapia junto com medicamentos chamados inibidores de checkpoint imunológico, tratamentos que liberam os freios impostos pelo tumor ao sistema imunológico. Em modelos pré-clínicos, a combinação da radiação local com o bloqueio de checkpoints produziu efeitos antitumorais mais fortes do que qualquer uma das abordagens isoladamente. Um estudo constatou que a radiação combinada com dois anticorpos diferentes bloqueadores de checkpoints ativou mecanismos imunológicos separados e não sobrepostos, trabalho associado a Twyman-Saint Victor e colaboradores. A implicação é que a radiação e o bloqueio de checkpoints não simplesmente somam seus efeitos individuais; eles podem envolver diferentes braços do sistema imunológico que reforçam uns aos outros.

O efeito abscopal: raro, mas revelador do ponto de vista científico

O resultado potencialmente mais impressionante dessa interação tem um nome: efeito abscopal, a redução de tumores localizados fora do campo que foi efetivamente irradiado. A ideia é que uma dose localizada de radiação possa desencadear uma resposta imunológica sistêmica capaz de alcançar um câncer em outra parte do corpo. Um caso amplamente discutido envolveu um paciente com melanoma cujos tumores distantes regrediram após a radiação de um único local, juntamente com alterações imunológicas compatíveis com uma resposta genuinamente mediada pelo sistema imunológico. O efeito abscopal foi documentado e estudado, mas continua incomum na prática cotidiana. Ele deve ser entendido como uma exceção notável, e não como um resultado que os pacientes possam esperar apenas com a radioterapia.

A dose ou o esquema da radiação fazem diferença?

A forma como a radiação é administrada parece influenciar seu caráter imunogênico. Administrar a radiação em doses menores distribuídas ao longo de várias sessões, uma prática chamada fracionamento, é biologicamente diferente de administrar uma única dose muito alta. Pesquisas em camundongos constataram que doses únicas muito altas podem ativar a própria enzima celular que degrada o DNA, a Trex1, que destrói os fragmentos de DNA soltos antes que o sistema de alarme consiga detectá-los. Nessa situação, uma dose maior não se traduziu em uma resposta imunológica maior; ela a enfraqueceu. Isso sugere que calibrar a dose e o esquema, e não simplesmente maximizar a dose, é importante para determinar quão bem a radiação coopera com o sistema imunológico.

Das descobertas laboratoriais a um ensaio clínico

A maior parte desse quadro mecanístico vem de estudos laboratoriais e em animais, que mostram como as interações entre radiação e sistema imunológico podem funcionar, mas que, por si só, não comprovam benefício nos pacientes. As evidências humanas mais claras até o momento vêm de um grande ensaio randomizado com pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células em estágio III que já haviam concluído quimioterapia combinada com radioterapia. A adição posterior de um inibidor de checkpoint, o durvalumabe, melhorou os resultados de sobrevida em comparação com a quimiorradioterapia isolada. Isso não confirma que todos os mecanismos descritos acima estivessem atuando nessa situação, mas demonstra concretamente que a combinação sequencial de radioterapia com bloqueio de checkpoints pode produzir benefício clínico mensurável em uma população de pacientes definida. Também é um lembrete de que esses resultados se aplicam àquela doença e àquele esquema específicos, e não às combinações de radioterapia e imunoterapia em geral.

O que ainda permanece em aberto

A relação da radioterapia com o sistema imunológico não é puramente de aliada nem de inimiga. Ela pode fornecer ao sistema imunológico novas evidências da existência de um tumor e, simultaneamente, fornecer ao tumor novas ferramentas para suprimir a resposta que acabou de provocar. Qual efeito predomina provavelmente depende do tipo de tumor, da dose e do esquema de radiação e de qual outro tratamento é acrescentado. O efeito abscopal mostra o que é biologicamente possível, não o que pode ser alcançado de forma confiável. Pesquisas em andamento tentam descobrir como inclinar esse equilíbrio de maneira mais consistente para a ativação imunológica, em mais tipos de câncer do que os contextos de câncer de pulmão e melanoma, nos quais atualmente existem as evidências mais claras.