Por que o câncer de tireoide se comporta de maneira tão diferente dependendo do subtipo

Quatro doenças diferentes sob um único nome

O câncer de tireoide costuma ser discutido como se fosse uma única doença. Na realidade, os médicos reconhecem vários subtipos distintos, e eles não começam todos no mesmo lugar. Os cânceres de tireoide papilífero e folicular se formam nas células foliculares, as unidades da tireoide que produzem hormônios. Já o câncer de tireoide medular surge de uma população celular completamente diferente, chamada células parafoliculares, ou células C, que produzem um hormônio diferente chamado calcitonina. O câncer de tireoide anaplásico, a forma mais rara e agressiva, geralmente se desenvolve quando um câncer diferenciado já existente perde sua identidade original ao longo do tempo.

Isso é importante porque a célula de origem influencia quase tudo o que acontece depois: quais genes sofrem alterações, como o tumor se dissemina, quais tratamentos funcionam e por quanto tempo é provável que uma pessoa viva com a doença. Entender a origem de cada subtipo ajuda a explicar por que um diagnóstico de câncer de tireoide pode significar coisas muito diferentes para pacientes diferentes.

Câncer de tireoide papilífero: a forma comum, geralmente controlável

O carcinoma papilífero da tireoide é, de longe, o subtipo diagnosticado com maior frequência. Ele tende a crescer lentamente, disseminar-se principalmente pelos linfonodos próximos, e não por órgãos distantes, e apresentar uma perspectiva geral favorável em longo prazo. Uma grande proporção dos cânceres papilíferos apresenta uma alteração em um gene chamado BRAF, mais frequentemente uma variante conhecida como V600E. Normalmente, o BRAF funciona como um interruptor de retransmissão, transmitindo sinais que informam à célula quando crescer. A alteração V600E mantém esse interruptor preso na posição "ligado", fazendo com que a célula continue recebendo um sinal de crescimento mesmo quando não deveria.

Nem todo câncer papilífero apresenta essa mutação, e sua presença, por si só, não determina a evolução de um determinado paciente. Ainda assim, ela é um dos fatores genéticos responsáveis mais consistentemente identificados nesse subtipo e tornou-se um alvo de alguns medicamentos mais recentes.

Câncer de tireoide folicular: a mesma célula, genética diferente

O carcinoma folicular da tireoide também surge de células foliculares, mas sua genética e seu comportamento divergem do câncer papilífero em aspectos importantes. Em vez de mutações no BRAF, os tumores foliculares estão mais frequentemente associados a mutações nos genes RAS ou à fusão anormal de dois genes, PAX8 e PPARG, que ficam unidos como um híbrido.

O câncer folicular também tende a se disseminar de maneira diferente. O câncer papilífero favorece os linfonodos próximos, mas o câncer folicular tem maior propensão a entrar na corrente sanguínea e viajar para locais distantes, como pulmões ou ossos. Essa única diferença no padrão de disseminação altera a forma como os médicos acompanham e determinam o estágio da doença.

Câncer de tireoide medular: uma célula completamente diferente

O carcinoma medular da tireoide começa nas células C, e não nas células foliculares, o que o diferencia biologicamente desde o início. Como as células C produzem calcitonina, níveis elevados de calcitonina no sangue podem servir como um marcador específico desse subtipo.

O câncer de tireoide medular está fortemente associado a mutações em um gene chamado RET. Em alguns casos, essas mutações são herdadas e ocorrem em famílias como parte de uma condição hereditária mais ampla, que também aumenta o risco de outros tumores glandulares. Em outros casos, as mutações no RET ocorrem apenas no próprio tumor, sem qualquer padrão familiar. De qualquer forma, o RET parece ser o principal fator genético responsável por esse subtipo.

Câncer de tireoide anaplásico: quando um câncer perde sua identidade

O carcinoma anaplásico da tireoide é raro, mas está entre os cânceres mais agressivos conhecidos. Ele surge com frequência quando um câncer papilífero ou folicular preexistente sofre desdiferenciação, um processo no qual as células cancerosas abandonam as características especializadas de seu tecido original e passam a se comportar mais como células primitivas, que se dividem rapidamente. Mutações no TP53, um gene que normalmente ajuda as células a reparar danos ou a se autodestruir quando algo dá muito errado, são frequentemente encontradas junto com essa transformação.

O resultado é um tumor que cresce rapidamente, invade os tecidos ao redor e muitas vezes é resistente a tratamentos que funcionam bem contra o câncer de tireoide diferenciado.

Por que o mesmo tratamento não funciona para todos os subtipos

Uma das diferenças mais claras entre os subtipos aparece na resposta à terapia com iodo radioativo, um tratamento que aproveita a capacidade natural da tireoide de captar iodo para levar radiação diretamente às células cancerosas. As células saudáveis da tireoide e muitas células dos cânceres papilífero e folicular possuem uma proteína chamada cotransportador de sódio-iodeto, que retira o iodo da corrente sanguínea. A terapia com iodo radioativo funciona porque as células absorvem a versão radioativa exatamente como absorveriam o iodo comum, concentrando a radiação exatamente onde ela é necessária, um pouco como uma fechadura que só pode ser aberta por uma determinada chave.

Os cânceres de tireoide medular e anaplásico geralmente não possuem esse cotransportador, seja porque nunca se originaram de células que lidam com o iodo, seja porque perderam essa característica durante a desdiferenciação. Sem uma maneira de captar o iodo, há pouco sobre o que a terapia com iodo radioativo possa atuar. Essa única diferença molecular explica por que o mesmo tratamento pode ser central no cuidado de um subtipo e praticamente irrelevante para outro.

Perspectivas muito diferentes

Essas diferenças biológicas se traduzem em algumas das maiores disparidades prognósticas da oncologia. Os cânceres de tireoide diferenciados, papilífero e folicular, estão associados a uma alta sobrevida em longo prazo para a maioria dos pacientes. O carcinoma anaplásico da tireoide está no extremo oposto, com sobrevida mediana geralmente medida em meses, e não em anos. O câncer de tireoide medular fica entre esses extremos, com resultados que variam conforme a precocidade do diagnóstico e conforme a mutação no RET seja herdada ou tenha surgido apenas no tumor.

Esses são padrões observados em populações, extraídos do acompanhamento de muitos pacientes ao longo do tempo. Eles descrevem tendências gerais, e não uma previsão para o caso de uma pessoa específica.

Por que os diagnósticos aumentaram tanto

Os diagnósticos de câncer de tireoide aumentaram substancialmente nas últimas décadas, e a explicação não é exatamente o que parece à primeira vista. O aumento é impulsionado em grande parte pelo uso mais frequente de exames de imagem e pela detecção mais rotineira de pequenos cânceres papilíferos da tireoide, tumores que talvez nunca tivessem causado sintomas ou ameaçado a vida de uma pessoa se não fossem encontrados. Os epidemiologistas Louise Davies e H. Gilbert Welch examinaram essas tendências de incidência e concluíram que o padrão aponta mais para um aumento da detecção do que para um aumento verdadeiro da doença. Isso não significa que a detecção seja prejudicial ou que qualquer diagnóstico individual deva ser ignorado. Significa que, no nível populacional, o aumento dos números reflete principalmente uma capacidade aprimorada de encontrar tumores pequenos e frequentemente de crescimento lento, e não um aumento real de cânceres de tireoide perigosos.

A genética orientando novos tratamentos

O mapeamento dessas mutações específicas de cada subtipo não apenas explicou a biologia: também começou a transformar o tratamento. Como as mutações no RET impulsionam uma parcela significativa dos cânceres de tireoide medulares e também aparecem em alguns outros cânceres de tireoide, medicamentos desenvolvidos especificamente para bloquear a atividade do RET avançaram para testes clínicos. Em um estudo liderado por Lori Wirth e colaboradores, um medicamento direcionado ao RET, chamado selpercatinib, produziu respostas relevantes em pacientes cujos tumores apresentavam alterações no RET. Esse resultado reflete uma mudança mais ampla na forma de abordar o câncer de tireoide: cada vez mais, o tratamento é adaptado ao perfil genético do tumor, em vez de ser aplicado da mesma maneira a todas as pessoas rotuladas com "câncer de tireoide". Ainda não se sabe se esse tipo de correspondência genética será igualmente bem-sucedido em tumores impulsionados por BRAF ou TP53.

O que isso significa para o futuro

O câncer de tireoide ilustra um padrão observado em toda a oncologia: a histologia e a genética são mais importantes do que o fato de os tumores terem o mesmo órgão de origem. Um tumor papilífero impulsionado por BRAF, um tumor folicular baseado em uma mutação no RAS ou em uma fusão PAX8-PPARG, um tumor medular que apresenta uma mutação no RET e um tumor anaplásico que perdeu sua identidade devido a alterações no TP53 não são simples variações de uma única doença. São condições relacionadas, mas genuinamente distintas, que por acaso surgem na mesma glândula. Essa distinção explica exatamente por que as decisões de tratamento, as estratégias de acompanhamento e as conversas sobre prognóstico são tão diferentes, dependendo do subtipo que a pessoa realmente apresenta.