Por que alguns tumores são “frios” para o sistema imunológico e o que isso significa para o tratamento

Um tumor não é apenas um aglomerado de células cancerosas. Ele se encontra em meio a uma combinação de vasos sanguíneos, tecido conjuntivo e células imunológicas que os pesquisadores chamam de microambiente tumoral. A quantidade de células imunológicas presentes nesse ambiente, especialmente de um tipo chamado células T, é extremamente importante para o comportamento do câncer e para a resposta ao tratamento.

Atualmente, os oncologistas classificam os tumores, de forma geral, em dois grupos com base nessa presença imunológica. Um tumor “quente” é repleto de células T que já conseguiram penetrar nele e estão prontas para agir se tiverem essa oportunidade. Um tumor “frio” tem poucas células T ou nenhuma. Ser frio não significa ser menos perigoso. Significa que é mais difícil para o sistema imunológico — e para certos medicamentos — sequer identificá-lo.

O que “quente” e “frio” realmente descrevem

A classificação entre quente e frio se baseia no grau de infiltração do tumor por células T citotóxicas, células imunológicas capazes de matar diretamente células anormais. Esse modelo agrupa os tumores de acordo com sua atividade imunológica, e não pelo órgão em que começaram. Dois tumores do mesmo órgão, até mesmo do mesmo paciente, podem se enquadrar em categorias diferentes.

A localização das células imunológicas previa os resultados antes da existência da imunoterapia

Muito antes de a imunoterapia com inibidores de checkpoint se tornar comum, os pesquisadores observaram que a quantidade e a localização das células imunológicas dentro de um tumor previam a evolução do paciente. Um estudo marcante sobre câncer colorretal, liderado por Jérôme Galon, constatou que a densidade, o tipo e a localização das células imunológicas dentro do tumor previam o desfecho clínico, às vezes com mais precisão do que o estadiamento convencional. Esse trabalho deu origem a um sistema de pontuação chamado Immunoscore, que classifica os tumores de acordo com a profundidade de penetração das células T, desde a borda externa até o centro. Um tumor com presença abundante de células T em toda a sua extensão tende a se comportar de forma menos agressiva, independentemente de quão avançado pareça nos exames de imagem.

Por que a imunoterapia com inibidores de checkpoint precisa de algo sobre o qual agir

Os inibidores de checkpoint imunológico não criam uma resposta imunológica do nada. Eles liberam um freio que estava impedindo as células T já presentes de atacar. Por isso, tumores com infiltração pré-existente de células T tendem a responder melhor a esse tipo de medicamento do que tumores imunologicamente vazios. Liberar um freio ajuda pouco se, para começar, não há nenhum motor funcionando.

Uma das razões pelas quais alguns tumores começam com mais células T está relacionada à quantidade de mutações que carregam. As células cancerosas acumulam alterações genéticas à medida que crescem, e algumas dessas alterações produzem proteínas anormais chamadas neoantígenos, fragmentos que o sistema imunológico pode reconhecer como estranhos. Tumores com maior carga mutacional tendem a gerar mais neoantígenos, oferecendo às células T mais elementos aos quais se ligar. Pesquisas sobre câncer de pulmão de células não pequenas associaram uma maior carga mutacional a uma melhor resposta ao bloqueio de PD-1, sugerindo que um perfil genético mais alterado pode se traduzir em maior visibilidade imunológica. Essa relação não é absoluta em todos os tipos de câncer, mas ajuda a explicar por que alguns tumores são mais quentes.

Como um tumor pode manter ativamente as células imunológicas do lado de fora

Uma baixa quantidade de mutações não é o único caminho para um tumor frio. Alguns tumores repelem ativamente as células T mesmo quando há neoantígenos disponíveis. No melanoma, os pesquisadores descobriram que a ativação de uma via de sinalização interna conhecida como WNT/β-catenina fazia as células tumorais deixarem de produzir os sinais que normalmente atraem as células T para dentro. Apesar de apresentarem marcadores reconhecíveis, esses tumores impediam que o sistema imunológico os encontrasse, o que é um problema diferente de simplesmente não haver nada digno de ser encontrado.

Vários outros caminhos podem levar ao mesmo resultado frio. Uma célula tumoral pode não exibir seu conteúdo interno por meio de marcadores de superfície chamados moléculas do MHC, tornando-se, na prática, não identificada para as células T em patrulhamento. Ela pode deixar de liberar os sinais químicos que normalmente convocam as células T. Um tecido denso, semelhante a uma cicatriz, pode formar uma barreira física ao redor do tumor, bloqueando a entrada mesmo quando há células imunológicas por perto. E certas células imunológicas podem agir contra os próprios defensores do tumor, incluindo algumas cuja função normal é reduzir a atividade imunológica depois que ela cumpriu seu papel, além de outra população que suprime as respostas imunológicas de forma mais ampla. Um único tumor pode ser frio por várias dessas razões ao mesmo tempo, o que ajuda a explicar por que nenhuma solução isolada funciona para todos os tumores frios.

Cânceres que tendem a ser frios

Alguns tipos de câncer são frios com mais frequência do que outros. O adenocarcinoma ductal pancreático, a forma mais comum de câncer de pâncreas, geralmente apresenta uma carga mutacional relativamente baixa e é cercado por uma camada densa de tecido de suporte imunossupressor. A combinação dessas características faz dele um dos exemplos mais claros de tumor frio, e, em geral, ele responde mal aos inibidores de checkpoint usados isoladamente. Curiosamente, pesquisas com sobreviventes de longo prazo do câncer de pâncreas constataram que seus tumores às vezes apresentavam neoantígenos excepcionalmente distintos e de alta qualidade, sugerindo que o reconhecimento imunológico também é possível nesse contexto, embora seja incomum.

O câncer de próstata metastático apresenta um padrão relacionado, mas distinto. Ele tende a ter baixa infiltração de células T, juntamente com um ambiente imunológico que atua ativamente contra o ataque, o que ajuda a explicar por que a imunoterapia com inibidores de checkpoint teve sucesso limitado nesse câncer, apesar de funcionar em outros tipos de câncer.

Um espectro, não um interruptor

Quente e frio descrevem as duas extremidades de uma faixa, e não duas categorias rígidas. Muitos tumores ficam em algum ponto intermediário. Um modelo amplamente utilizado divide os tumores em quatro grupos: tumores quentes, com células T em toda a sua extensão; tumores nos quais as células T se concentram na borda, mas não conseguem entrar; tumores nos quais as células T estão presentes, mas foram neutralizadas; e tumores verdadeiramente frios, com presença imunológica quase inexistente. Essa distinção é importante para planejar o tratamento, porque um tumor em que as células T estão simplesmente presas na fronteira precisa de uma abordagem diferente daquela usada quando as células T sequer aparecem.

É possível tornar um tumor frio mais quente?

Se o estado frio resulta de vários mecanismos diferentes, provavelmente será necessário mais de uma ferramenta para ativar o tumor. Os pesquisadores estão testando combinações: radioterapia, que pode danificar as células tumorais de maneiras que liberam novos antígenos e atraem a atenção do sistema imunológico; vírus oncolíticos, que infectam e matam células tumorais enquanto sinalizam que a área está sob ataque; e imunoterapia combinada com quimioterapia ou medicamentos-alvo, cada um escolhido para enfrentar uma barreira diferente. Nenhuma dessas combinações se tornou tratamento padrão para a maioria dos tipos de tumores frios. Elas continuam sendo áreas ativas de investigação clínica, e não opções de rotina.

Ser classificado como frio não significa que um câncer seja intratável. Cirurgia, quimioterapia, radioterapia e muitas terapias-alvo funcionam por mecanismos que não dependem da infiltração imunológica. O modelo quente/frio explica uma parte das razões pelas quais a imunoterapia é bem-sucedida em alguns tipos de câncer e enfrenta dificuldades em outros. Ele não é um veredito sobre todas as opções de tratamento de um paciente, e qualquer classificação individual deve ser interpretada por um oncologista em conjunto com os demais aspectos da biologia do tumor.