Vacinas contra o câncer vs. vacina contra o HPV: por que prevenção e tratamento funcionam de maneiras tão diferentes

Dois produtos médicos muito diferentes são chamados de “vacinas contra o câncer”, e esse nome compartilhado esconde uma enorme diferença no que eles realmente fazem. Uma delas, a vacina contra o HPV, é administrada a pessoas saudáveis, muitas vezes adolescentes, anos antes de o câncer sequer poder surgir. O outro tipo, uma vacina terapêutica contra o câncer, é administrado a alguém que já tem um tumor, na esperança de fazer o sistema imunológico combater a doença. São tarefas quase opostas, que exigem uma ciência quase oposta.

Prevenir uma infecção, não tratar um tumor

Quase todos os casos de câncer do colo do útero estão relacionados à infecção pelo papilomavírus humano, ou HPV. Grandes estudos de tumores do colo do útero em todo o mundo encontraram o vírus em praticamente todos eles, razão pela qual a infecção pelo HPV é considerada uma causa necessária da doença. Essa descoberta, que resultou de pesquisas sobre como certos vírus podem desencadear o câncer, transformou completamente a forma como os cientistas pensavam sobre prevenção.

Se um vírus é o gatilho, interromper o vírus deveria interromper o câncer. A vacina contra o HPV funciona exatamente dessa maneira. Ela treina o sistema imunológico para reconhecer proteínas na superfície das cepas de HPV causadoras de câncer, de modo que, se o vírus for encontrado, ele seja eliminado antes de conseguir estabelecer uma infecção persistente. Sem uma infecção persistente, não ocorrem as alterações celulares lentas que, ao longo de muitos anos, podem se transformar em câncer do colo do útero. Isso é chamado de vacina profilática: ela previne uma doença antes que ela comece, da mesma forma que a vacina contra o sarampo previne o sarampo.

Essa comparação é importante porque o sarampo e o HPV são invasores externos. O sistema imunológico é muito bom em reconhecer aquilo que vem de fora do corpo. Um câncer que já se formou dentro das próprias células de uma pessoa é um problema muito mais complexo.

Por que o corpo não trata um tumor como algo estranho

Um tumor não é um invasor externo. Ele cresce a partir das próprias células do paciente, carregando em grande parte as mesmas proteínas e a mesma maquinaria genética dos tecidos saudáveis. O sistema imunológico possui freios naturais que o impedem de atacar as próprias células do corpo, uma proteção conhecida como tolerância imunológica. Sem esses freios, o sistema imunológico danificaria constantemente os órgãos normais.

Essa mesma proteção atua contra os pacientes quando o objetivo é atacar o câncer. Uma vacina terapêutica contra o câncer precisa encontrar uma maneira de convencer o sistema imunológico de que um conjunto específico de células, apesar de parecer em grande parte “próprio”, merece ser atacado. Pesquisas sobre como os tumores interagem com o sistema imunológico ao longo do tempo, às vezes suprimindo-o e às vezes provocando-o, mostraram quão delicado é esse equilíbrio. Ensinar o sistema imunológico a superar a tolerância com segurança é uma tarefa biológica muito mais difícil do que ensiná-lo a reconhecer um vírus claramente estranho.

Encontrar algo que valha a pena atacar

Antes que qualquer vacina possa funcionar, os cientistas precisam de um alvo: alguma molécula na célula cancerosa à qual o sistema imunológico possa se ligar. Essas moléculas são chamadas de antígenos tumorais, e o problema é que muitas delas também aparecem, em níveis mais baixos, nas células saudáveis. Essa sobreposição faz com que pareçam mais “próprias” do que um sinal claro de alerta.

Uma categoria de alvos mais promissora vem das mutações que se acumulam dentro de um tumor à medida que ele cresce. Algumas dessas mutações alteram uma proteína o suficiente para criar algo genuinamente novo, um fragmento chamado neoantígeno que não existe em nenhum tecido saudável. Ensaios iniciais com pacientes com melanoma mostraram que vacinas desenvolvidas a partir das próprias mutações tumorais de uma pessoa poderiam desencadear uma resposta imunológica especificamente contra esses neoantígenos. Como o tumor de cada paciente carrega um conjunto diferente de mutações, essa abordagem só funciona como uma vacina personalizada, produzida sob medida a partir do DNA do tumor daquele indivíduo, em vez de ser produzida em massa para todos.

O que foi efetivamente testado em pacientes

O exemplo mais claro, na prática, de uma vacina terapêutica contra o câncer é o sipuleucel-T, aprovado para homens com câncer de próstata avançado e resistente à terapia hormonal. Em um ensaio randomizado, ele prolongou modestamente a sobrevida. Em vez de aplicar uma injeção padrão, o tratamento remove células imunológicas do sangue do paciente, expõe-as a uma proteína relacionada à próstata em laboratório e as reinfunde para iniciar um ataque. Ele continua sendo a primeira e, até agora, uma das poucas vacinas terapêuticas contra o câncer a superar essa barreira regulatória; seu benefício foi real, mas modesto — não uma cura.

A abordagem dos neoantígenos personalizados avançou mais em ambientes de pesquisa do que em tratamentos aprovados. Um ensaio liderado por pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute produziu vacinas personalizadas a partir das próprias mutações tumorais de pacientes com melanoma e descobriu que as vacinas poderiam provocar respostas imunológicas contra vários neoantígenos ao mesmo tempo. Por volta do mesmo período, um grupo de pesquisa separado, liderado por Ugur Sahin e Özlem Türeci, cuja empresa mais tarde se tornou conhecida pelo trabalho com vacinas contra a COVID-19, testou uma ideia relacionada usando mRNA, a mesma tecnologia de instruções genéticas por trás de muitas vacinas contra doenças infecciosas. Em vez de codificar uma proteína viral, a vacina contra o melanoma codificava as próprias mutações tumorais do paciente, instruindo as células a produzir essas proteínas e levando o sistema imunológico a responder a elas. Ambos os estudos mostraram que esse tipo de vacina personalizada pode ativar o sistema imunológico contra as mutações únicas de um tumor. Nenhum deles demonstrou o tipo de cura ampla e duradoura que uma vacina profilática alcança ao prevenir diretamente a infecção. Essas continuam sendo abordagens experimentais, testadas em um número relativamente pequeno de pacientes.

Os obstáculos que ainda permanecem

Mesmo uma vacina de neoantígenos bem projetada enfrenta outro problema: os tumores não são uniformes. O sequenciamento detalhado de tumores de diferentes regiões do mesmo câncer mostrou que as células dentro de um tumor podem carregar mutações diferentes entre si, um padrão chamado heterogeneidade tumoral. Uma vacina desenvolvida em torno de um conjunto de neoantígenos pode não atingir células cancerosas em outras partes do mesmo tumor que nunca tiveram aquelas mutações específicas, deixando uma oportunidade para o câncer persistir ou retornar.

Quando isso é combinado com o problema da tolerância descrito anteriormente, fica mais claro por que as vacinas terapêuticas contra o câncer avançaram mais lentamente do que as preventivas, apesar de décadas de esforços. Atacar um vírus é relativamente simples: as proteínas do HPV têm a mesma aparência, independentemente da célula do colo do útero que ele infectou. Um tumor, em contraste, pode ser um alvo mutável e internamente diverso, que também se assemelha aos tecidos saudáveis do próprio paciente.

Dois objetivos diferentes sob um mesmo nome

A vacina contra o HPV é bem-sucedida porque resolve um problema mais simples: interromper uma infecção antes que ela tenha a chance de causar câncer. As vacinas terapêuticas contra o câncer tentam fazer algo muito mais difícil, pedindo ao sistema imunológico que reconheça e destrua células que se parecem em grande parte com as próprias células do corpo, dentro de um tumor que pode já conter várias populações geneticamente distintas entre si. Houve progresso, desde a aprovação do sipuleucel-T até os primeiros sinais obtidos com vacinas personalizadas de neoantígenos e baseadas em mRNA, mas ele foi incremental, e não transformador. Ainda é uma questão em aberto, que a área está investigando ativamente, saber se as vacinas personalizadas direcionadas a mutações poderão um dia ser ampliadas e se tornar consistentemente eficazes contra mais tipos de câncer.