Por qué algunos cánceres de mama se llaman «triple negativos» y qué significa para el tratamiento

Cuando se diagnostica un tumor mamario, los patólogos analizan tres marcadores específicos antes de continuar. Dos son receptores hormonales: el receptor de estrógeno y el receptor de progesterona, proteínas presentes en la célula cancerosa que responden a las señales hormonales circulantes del organismo. El tercero es HER2, una proteína que promueve el crecimiento y se encuentra en la superficie celular. Si un tumor da negativo para los tres, los médicos lo denominan cáncer de mama triple negativo. Esta única etiqueta tiene un enorme peso, porque la mayoría de los fármacos contra el cáncer de mama se diseñaron para atacar una de esas tres dianas.

Por qué la ausencia de tres dianas lo cambia todo

Los tumores positivos para receptores hormonales pueden tratarse con fármacos que bloquean el estrógeno o detienen la producción de hormonas, interrumpiendo una señal de la que el cáncer depende para crecer. Los tumores HER2 positivos pueden tratarse con fármacos diseñados para unirse específicamente a esa proteína. Los tumores triple negativos no tienen ninguna de estas dianas. Es parecido a intentar agarrar una roca lisa y sin rasgos distintivos en vez de una con salientes donde sujetarse; simplemente no están los puntos de apoyo habituales.

Esta ausencia no significa que el tumor no tenga tratamiento. La quimioterapia convencional sigue siendo eficaz contra el cáncer de mama triple negativo, a menudo de forma bastante efectiva al principio. Pero durante décadas la quimioterapia fue prácticamente la única opción disponible, por lo que la enfermedad triple negativa adquirió la reputación de ser el subtipo de cáncer de mama más difícil de tratar.

Un solo nombre, muchas enfermedades

El término triple negativo se define por lo que le falta a un tumor, no por lo que es, y esta diferencia resulta importante. En 2000, un equipo dirigido por Charles Perou utilizó la expresión génica, una técnica que mide qué genes están activados dentro de un tumor, para demostrar que el cáncer de mama en realidad se divide en varios grupos moleculares distintos, conocidos actualmente como subtipos intrínsecos. Uno de ellos, denominado cáncer de mama de tipo basal, se solapa considerablemente con los tumores triple negativos, aunque ambas categorías no son exactamente idénticas. Un estudio posterior confirmó que esta división tenía un significado clínico real, no era solo un patrón estadístico.

Una década después, los investigadores profundizaron en la clasificación mediante el análisis de la actividad génica en un amplio conjunto de tumores triple negativos. Descubrieron que este grupo se divide en varios subtipos adicionales, cada uno con una biología algo diferente: algunos presentan mayor actividad inmunológica y otros dependen más de determinadas señales de crecimiento. Actualmente, esta subtipificación más detallada sigue siendo principalmente una herramienta de investigación, no una prueba clínica habitual. Aun así, ayuda a explicar algo que los médicos habían observado desde hacía tiempo: los tumores triple negativos no se comportan todos igual ni responden al tratamiento exactamente de la misma manera.

Quién lo desarrolla y la conexión con BRCA1

El cáncer de mama triple negativo no se distribuye de manera uniforme entre la población. Grandes estudios de cohortes han observado que aparece de forma desproporcionada en mujeres más jóvenes y con mayor frecuencia entre las mujeres afroamericanas que entre las mujeres de otros orígenes. Se trata de patrones poblacionales, no de predicciones individuales, por lo que dicen poco sobre el riesgo personal de una persona concreta.

Un factor que contribuye a este patrón es genético. Las mujeres que heredan una copia mutada de BRCA1, un gen cuya función normal es ayudar a reparar el ADN dañado, tienen una probabilidad especialmente alta de desarrollar tumores triple negativos de tipo basal si llegan a desarrollar cáncer de mama. En cambio, las mutaciones de BRCA2 se relacionan con mayor frecuencia con tumores positivos para receptores hormonales. No está completamente establecido por qué la pérdida de BRCA1 orienta a los tumores hacia este patrón concreto, pero la asociación es lo bastante consistente como para que actualmente se ofrezca asesoramiento genético de forma habitual a las pacientes más jóvenes con cáncer de mama triple negativo y a aquellas con antecedentes familiares importantes.

Una historia difícil y una situación que está cambiando

Durante gran parte de las últimas décadas, un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo se asociaba con un pronóstico a corto plazo peor que el de la enfermedad positiva para receptores hormonales. Los datos de cohortes recopilados a mediados de la década de 2000 mostraron tasas más altas de recurrencia temprana —es decir, de reaparición del cáncer durante los primeros años posteriores al tratamiento— entre las pacientes con cáncer triple negativo que entre aquellas cuyos tumores tenían receptores hormonales. Esto ocurría aunque, por lo general, la quimioterapia funcionaba bien contra los tumores triple negativos al principio.

Los resultados a largo plazo son más complejos de lo que sugiere una sola estadística y varían según el subtipo tumoral, el estadio en el momento del diagnóstico y la precocidad con la que se detecta el cáncer. La diferencia entre los resultados del cáncer triple negativo y los de la enfermedad positiva para receptores hormonales también se ha reducido a medida que se han diversificado las opciones de tratamiento. La ausencia de una diana hormonal o HER2 nunca hizo que el cáncer fuera imposible de tratar, sino que dificultó atacarlo con precisión; y eso es precisamente lo que la investigación de los últimos años ha estado intentando cambiar.

Nuevos tratamientos dirigidos a los puntos débiles del TNBC

Tres líneas de investigación distintas han proporcionado a las pacientes con cáncer triple negativo opciones más allá de la quimioterapia convencional, y cada una aprovecha una vulnerabilidad biológica diferente.

La primera se dirige al defecto de reparación del ADN causado por las mutaciones de BRCA1 y BRCA2. Una clase de fármacos llamados inhibidores de PARP bloquea una enzima de reparación del ADN de respaldo en la que las células con mutaciones de BRCA dependen más cuando su principal vía de reparación ya está dañada. Al no funcionar ninguno de los dos sistemas de reparación, el daño se acumula dentro de la célula cancerosa hasta que esta muere, mientras que las células normales, que aún conservan una vía de reparación funcional, toleran el fármaco razonablemente bien. Un ensayo clínico aleatorizado del inhibidor de PARP olaparib mostró mejores resultados en pacientes con cáncer de mama metastásico portadoras de mutaciones hereditarias de BRCA, incluidos casos triple negativos.

La segunda línea de investigación es la inmunoterapia. Aunque carecen de dianas hormonales y HER2, los tumores triple negativos tienden a ser más visibles para el sistema inmunitario que otros subtipos de cáncer de mama. Los fármacos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario, como pembrolizumab, actúan liberando un freno que el sistema inmunitario normalmente se aplica a sí mismo, permitiendo que las células inmunitarias ataquen el tumor. Los ensayos clínicos que combinaron pembrolizumab con quimioterapia mostraron mejores resultados en algunas pacientes con cáncer de mama triple negativo.

El tercer enfoque utiliza conjugados anticuerpo-fármaco, tratamientos que unen una carga de quimioterapia a un anticuerpo diseñado para localizar una proteína común en las células del cáncer triple negativo, administrando el fármaco con mayor precisión que la quimioterapia administrada por sí sola. Un ensayo aleatorizado del conjugado anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecan mostró beneficio clínico en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico tratado previamente.

Ninguno de estos tratamientos funciona en todas las pacientes. La elegibilidad depende de las características genéticas y moleculares específicas del tumor, y no todos los tumores triple negativos presentan una mutación de BRCA, una elevada visibilidad inmunitaria o la proteína que los conjugados anticuerpo-fármaco están diseñados para localizar. Lo que ha cambiado realmente es la premisa. Un diagnóstico que antes se definía casi por completo por lo que estaba ausente ahora se define y se trata cada vez más según lo que realmente tiene cada tumor.