Cómo detecta el sistema inmunitario las células cancerosas y por qué a veces no las reconoce

Mucho antes de que un tumor sea lo bastante grande como para aparecer en una prueba de imagen, a menudo ya ha sido sometido a una ronda de vigilancia por parte del sistema inmunitario. El organismo lleva a cabo algo parecido a un proceso constante de inspección, diseñado para detectar células de aspecto anormal antes de que puedan propagarse. Comprender cómo funciona este proceso y en qué puntos puede ser burlado explica tanto por qué llegan a aparecer algunos cánceres como por qué ciertos tratamientos modernos pueden hacer que el sistema inmunitario contraataque.

Cómo leen las células inmunitarias la superficie de una célula

Todas las células del organismo muestran constantemente en su superficie externa pequeños fragmentos de sus proteínas internas, casi como si exhibieran muestras de todo lo que ocurre en su interior. Estos fragmentos se llaman antígenos y se encuentran sobre moléculas de anclaje conocidas como MHC de clase I. Unas células especializadas de la sangre blanca, llamadas células T, patrullan el organismo y comprueban estos fragmentos expuestos. Cuando una célula contiene fragmentos de una proteína mutada o anormal por alguna otra razón, una célula T puede reconocerla como extraña y destruirla.

Las mutaciones se acumulan constantemente a medida que las células se dividen, y muchas producen proteínas que el sistema inmunitario nunca había visto antes, lo que explica en parte por qué este sistema funciona. Sin embargo, algunas células cancerosas encuentran una forma de eludirlo: simplemente dejan de colocar sus moléculas de exposición en la superficie. Sin esa exposición, una célula T no tiene nada que inspeccionar y continúa su camino.

Ahí es donde interviene un segundo tipo de célula inmunitaria. Las células asesinas naturales, o células NK, no necesitan reconocer primero un antígeno específico. En cambio, están preparadas para detectar cuándo la exposición en la superficie de una célula ha desaparecido por completo, una estrategia conocida como reconocimiento de «lo propio ausente». Una célula con poco MHC o sin MHC en su superficie parece sospechosa para una célula NK, incluso sin una señal de alarma específica. En la práctica, ambos sistemas cubren el punto ciego del otro: las células T necesitan ver algo anormal, mientras que las células NK reaccionan cuando no ven nada en absoluto.

Una idea de hace décadas, confirmada por etapas

La idea de que las células inmunitarias vigilan continuamente la aparición de células malignas no es nueva. En 1970, el inmunólogo Frank Macfarlane Burnet propuso que el sistema inmunitario ejerce una vigilancia continua contra las células cancerosas que aparecen recientemente, eliminando la mayoría antes de que lleguen a convertirse en un tumor detectable. En aquel momento era sobre todo una teoría, sin muchas pruebas directas que la respaldaran.

Décadas después, un equipo de investigación dirigido por Robert Schreiber desarrolló esa idea hasta convertirla en un marco más detallado, que ahora suele denominarse inmunoedición del cáncer. Describe la relación entre los tumores y el sistema inmunitario como un proceso que se desarrolla en tres fases superpuestas. En la fase de eliminación, el sistema inmunitario detecta y destruye las células anormales a medida que aparecen, tal como propuso originalmente Burnet. Sin embargo, algunas células anormales sobreviven a esta etapa y entran en una fase de equilibrio, en la que el sistema inmunitario las mantiene bajo control sin eliminarlas por completo, a veces durante años. Con el tiempo, la presión inmunitaria repetida puede impulsar a las células supervivientes a adquirir cambios que les permiten evitar por completo la detección. Esa es la fase de escape, cuando un tumor adquiere la capacidad de crecer abiertamente. Este marco es una forma útil de organizar un proceso muy dinámico, aunque todavía se está determinando el ritmo preciso de estas fases en los pacientes humanos.

Los interruptores de apagado que los tumores aprenden a utilizar

Las células T son potentes, por lo que el organismo mantiene mecanismos de seguridad para impedir que ataquen por error a los tejidos normales. Estos mecanismos se denominan puntos de control inmunitario: frenos moleculares que reducen la actividad de una célula T una vez que ha cumplido su función. Sin puntos de control de este tipo, las respuestas inmunitarias podrían descontrolarse y dañar las propias células del organismo.

Las células cancerosas pueden aprovechar estos mismos frenos. Algunos tumores muestran proteínas que activan directamente un punto de control en la superficie de la célula T, engañando efectivamente a una célula T que se aproxima para que se desactive antes de atacar. Otros aprovechan un punto de control relacionado que reduce la actividad de las células T en una fase más temprana de la respuesta inmunitaria, antes incluso de que las células lleguen al tumor. En ambos casos, el resultado es similar: se disuade de atacar a una célula T que había identificado correctamente el tumor como anormal.

El entorno que rodea a un tumor

Un tumor nunca es solo una masa de células cancerosas. Se encuentra dentro de una mezcla de vasos sanguíneos, moléculas de señalización y células inmunitarias que, en conjunto, reciben el nombre de microambiente tumoral, y ese entorno circundante influye notablemente en que un ataque inmunitario tenga éxito. Algunas de las células inmunitarias atraídas a este espacio normalmente están destinadas a calmar las respuestas inmunitarias, y los tumores pueden reclutar cantidades inusualmente grandes de ellas. Otras células reclutadas proceden de un linaje inmunitario diferente y se especializan en reducir la actividad de las células T y NK cercanas. Juntas, estas células pueden crear alrededor de un tumor una zona local de supresión inmunitaria, incluso cuando el resto del sistema inmunitario del organismo funciona normalmente en otras partes.

La inflamación añade otra complejidad. La actividad inmunitaria suele considerarse algo que se opone al cáncer, pero la inflamación crónica y de bajo grado en un tumor y a su alrededor puede producir el efecto contrario, al favorecer cambios tisulares que ayudan al tumor a crecer y propagarse. Por tanto, las células inmunitarias dentro de un tumor no actúan automáticamente a favor del paciente. Su efecto depende en gran medida de qué células están presentes y de qué señales las rodean.

Qué pueden revelar las células inmunitarias dentro de un tumor

A pesar de esa complejidad, la presencia de ciertas células inmunitarias dentro de un tumor aporta información real. Las investigaciones sobre tumores colorrectales han demostrado que el tipo, la densidad y la ubicación de las células inmunitarias infiltrantes pueden predecir la evolución clínica de un paciente, en ocasiones con más precisión que la estadificación tumoral convencional. Un tumor muy infiltrado por determinadas células inmunitarias puede comportarse de manera diferente que un tumor de tamaño similar con muy pocas células inmunitarias presentes. Este patrón no se aplica necesariamente de la misma forma a todos los tipos de cáncer, pero muestra hasta qué punto el contexto inmunitario puede ser importante junto con el tamaño y la propagación.

De la biología al tratamiento

Comprender los puntos de control abrió una vía directa hacia el tratamiento. Los fármacos llamados inhibidores de puntos de control bloquean los frenos que aprovechan los tumores, permitiendo que las células T reanuden su ataque. Un ensayo clínico de un fármaco que bloqueaba el punto de control de acción más temprana demostró una mejor supervivencia en pacientes con melanoma avanzado, en una de las primeras demostraciones claras de que reactivar el sistema inmunitario podía prolongar la vida de forma significativa. Desde entonces, fármacos relacionados dirigidos contra la otra vía de puntos de control han mostrado actividad frente a diversos tipos de cáncer, con respuestas duraderas comunicadas en algunos pacientes.

Otro enfoque prescinde por completo del reconocimiento natural de antígenos. En la terapia con células CAR-T, se extraen las propias células T del paciente y se modifican genéticamente en el laboratorio para que porten un nuevo receptor diseñado para reconocer una diana específica en las células cancerosas. Una vez reinfundidas, estas células modificadas ya no dependen de la exposición de antígenos a través del MHC para encontrar su diana. Este enfoque ha producido remisiones duraderas en ciertos cánceres de la sangre, uno de los ejemplos más claros hasta ahora de cómo diseñar el reconocimiento inmunitario en lugar de simplemente restaurarlo.

Por qué no funciona igual en todas las personas

Ninguno de estos enfoques es eficaz de forma universal, lo que encaja con la gran variabilidad de la biología tumoral entre un cáncer y otro. Un tumor que ya ha perdido su exposición en la superficie, ha reclutado numerosas células supresoras a su entorno y se ha apoyado en varias vías de puntos de control plantea un desafío muy diferente al de uno que todavía se encuentra en una fase de equilibrio más temprana. Los inhibidores de puntos de control dependen de que ya haya células T presentes y capaces de reconocer el tumor. Si desde el principio han infiltrado el tumor pocas células inmunitarias, puede haber poco que el fármaco pueda liberar. La terapia CAR-T, basada en una única diana modificada, suele funcionar mejor contra cánceres con un marcador de superficie bastante uniforme, lo que hasta ahora la ha hecho más eficaz contra ciertos cánceres de la sangre que contra los tumores sólidos.

La inmunología del cáncer sigue siendo un campo activo, en gran medida porque estos mecanismos interactúan de formas que todavía se están cartografiando. Lo que está establecido es que la relación entre un tumor y el sistema inmunitario no es fija ni sencilla. Cambia con el tiempo, difiere según el tipo de cáncer y depende de detalles dentro y alrededor de las células tumorales individuales que los investigadores aún continúan estudiando.