Cómo las bacterias intestinales pueden influir en el riesgo de cáncer y el éxito del tratamiento

Billones de bacterias viven en el intestino humano y moldean silenciosamente la digestión, el metabolismo y la función inmunitaria. Durante los últimos quince años aproximadamente, los investigadores han descubierto que esta comunidad, conocida como microbioma intestinal, también mantiene una relación sorprendente con el cáncer. Algunas bacterias intestinales parecen ayudar a que se inicien los tumores. Otras parecen ayudar al sistema inmunitario a combatir los tumores una vez que aparecen, incluso durante el tratamiento con fármacos modernos de inmunoterapia. El panorama aún es incompleto, pero algunos hallazgos específicos se han mantenido con suficiente solidez como para sustentar la forma en que los científicos entienden esta conexión.

Cuando las bacterias intestinales ayudan a iniciar un tumor

Una bacteria ha recibido más atención que ninguna otra en este campo: Fusobacterium nucleatum. Normalmente vive en la boca, pero aparece en niveles mucho más altos dentro del tejido tumoral colorrectal que en el tejido sano del colon. Esto por sí solo solo demostraría una correlación. Lo que convierte este hallazgo en un mecanismo es una molécula específica que porta la bacteria y que se une a una proteína de la superficie de las células del colon, una proteína que normalmente ayuda a las células a mantenerse unidas y a comportarse de forma ordenada. Cuando la molécula bacteriana se une a ella, se activa una vía de señalización del crecimiento dentro de la célula, lo que impulsa a las células del colon a dividirse más de lo debido.

Fusobacterium no es el único responsable. Una cepa específica de Bacteroides fragilis, una bacteria que normalmente es un miembro inofensivo de la comunidad intestinal, puede producir una toxina que provoca un tipo concreto de respuesta inmunitaria inflamatoria en el revestimiento del colon. En estudios con ratones, esta cepa productora de toxina aceleró la formación de tumores de colon al activar células inmunitarias que promueven la inflamación en lugar de calmarla.

El trabajo del laboratorio de Cynthia Sears, que relacionó por primera vez esta cepa productora de toxina con los tumores de colon, posteriormente encontró algo relacionado en seres humanos. Los pacientes con una enfermedad hereditaria llamada poliposis adenomatosa familiar, que afrontan un riesgo muy alto de por vida de desarrollar cáncer colorrectal, suelen presentar colonias de bacterias agrupadas en el revestimiento intestinal, formando estructuras llamadas biopelículas. Estas biopelículas pueden incluir las mismas especies promotoras de tumores observadas en ratones. Su presencia en una población de alto riesgo sugiere que la agrupación bacteriana, y no solo las especies individuales, podría influir en la aparición de tumores en el colon.

Un segundo problema: bacterias que ayudan a los tumores a resistir el tratamiento

El papel de Fusobacterium no termina necesariamente cuando ya existe un tumor. Las investigaciones realizadas en tejido de cáncer colorrectal encontraron que también puede ayudar a las células tumorales a sobrevivir a la quimioterapia. Al parecer, la bacteria lo consigue al influir en un proceso celular incorporado que permite a las células estresadas reciclar componentes dañados y sobrevivir en lugar de morir. En muestras de cáncer colorrectal, una mayor presencia de Fusobacterium se relacionó con una mayor resistencia a los fármacos de quimioterapia habituales. Este patrón sugiere que el mismo organismo implicado en el inicio de algunos tumores de colon también puede hacer que sean más difíciles de tratar posteriormente.

Cómo las bacterias intestinales entrenan al sistema inmunitario

Para entender por qué las bacterias son importantes en los tratamientos que dependen del sistema inmunitario, conviene observar una tarea microbiana mucho más habitual: la digestión de la fibra. Cuando las bacterias intestinales fermentan la fibra de la dieta, producen moléculas pequeñas llamadas ácidos grasos de cadena corta, entre ellos uno llamado butirato. El butirato no es simplemente un subproducto metabólico. Envía señales a las células inmunitarias del revestimiento del colon y favorece el desarrollo de un subconjunto de ellas, las células T reguladoras.

Las células T reguladoras actúan como una especie de pedal de freno del sistema inmunitario y evitan que la inflamación se descontrole. Este mecanismo único ilustra un tema más amplio del campo. Las bacterias intestinales no solo ocupan espacio en el tracto digestivo; también moldean activamente el grado de calma o reactividad del sistema inmunitario, con consecuencias que van mucho más allá del propio intestino.

Las bacterias intestinales y el éxito de la inmunoterapia

Esta función de moldear el sistema inmunitario adquiere importancia clínica con los inhibidores de puntos de control inmunitario, una clase de fármacos contra el cáncer que actúan liberando los frenos naturales del sistema inmunitario para que pueda atacar a las células tumorales. Varios estudios independientes, publicados aproximadamente al mismo tiempo, encontraron que los pacientes con cáncer que presentaban determinados perfiles de bacterias intestinales tenían más probabilidades de responder al tratamiento con inhibidores de puntos de control anti-PD-1, en distintos tipos de tumores, incluidos el melanoma y los cánceres epiteliales. Uno de estos estudios, dirigido por un equipo de investigación que incluía a Jennifer Wargo, analizó las bacterias intestinales de los pacientes junto con un análisis inmunitario detallado de sus tumores. Una comunidad bacteriana más diversa y favorable se correspondía con una actividad inmunitaria más intensa dentro del propio tumor.

La relación no se limita a los fármacos anti-PD-1. En ratones, el efecto antitumoral del bloqueo de los puntos de control CTLA-4, una inmunoterapia relacionada, dependió en gran medida de la presencia de determinadas bacterias intestinales. Los animales criados sin una comunidad bacteriana intestinal normal respondieron mucho peor al mismo tratamiento. Por separado, los investigadores descubrieron que añadir un tipo concreto de bacteria beneficiosa, Bifidobacterium, a la comunidad intestinal de los ratones mejoraba el control del tumor durante el tratamiento con un fármaco de puntos de control relacionado, aparentemente al aumentar la capacidad de ciertas células inmunitarias para alertar al resto del sistema inmunitario de la presencia del tumor.

En conjunto, estos hallazgos preclínicos y clínicos apuntan hacia la misma idea desde distintas perspectivas. El microbioma intestinal parece influir en que la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control tenga éxito, aunque las bacterias exactas que importan y las razones por las que lo hacen todavía varían en cierta medida entre los estudios.

Quimioterapia, antibióticos y microbioma

Los inhibidores de puntos de control no son los únicos tratamientos afectados. En ratones, el fármaco de quimioterapia ciclofosfamida actúa en parte al permitir que determinadas bacterias intestinales salgan del intestino y estimulen células inmunitarias en otras partes del organismo. Cuando se eliminaron esas bacterias, los efectos inmunitarios antitumorales del fármaco se debilitaron. Esto sugiere que algunos beneficios de la quimioterapia, y no solo los de la inmunoterapia, podrían depender de una comunidad bacteriana intestinal intacta.

Esta dependencia plantea una preocupación práctica: los antibióticos. Varios estudios en pacientes con cáncer han encontrado que el uso de antibióticos alrededor del momento del tratamiento con inhibidores de puntos de control se asocia con peores respuestas y una supervivencia más corta, un patrón lo bastante constante entre distintos grupos de pacientes como para tomarlo en serio. La explicación probable es que los antibióticos de amplio espectro alteran las mismas poblaciones bacterianas que, de otro modo, favorecen la actividad inmunitaria. Esto no significa que deban evitarse los antibióticos cuando sean médicamente necesarios; las infecciones en pacientes con cáncer siguen necesitando tratamiento, y cualquier cambio en el uso de antibióticos debe hacerse únicamente en consulta con el equipo de oncología responsable del tratamiento.

Evaluación de si el microbioma puede modificarse

Si las bacterias intestinales influyen en la respuesta a la inmunoterapia, una pregunta obvia es si cambiar el microbioma de un paciente podría ayudar a quienes no responden. Dos equipos clínicos independientes lo evaluaron directamente mediante el trasplante de microbiota fecal, un procedimiento que transfiere heces procesadas, y las bacterias que contienen, desde un donante hasta el tracto digestivo de un paciente. En ambos ensayos, pacientes con melanoma avanzado que habían dejado de responder al tratamiento anti-PD-1 recibieron un trasplante de un paciente que previamente había respondido bien al mismo tratamiento. En un subgrupo de estos pacientes previamente resistentes, los tumores volvieron a comenzar a responder después del trasplante.

Estos resultados son realmente llamativos, pero proceden de ensayos clínicos en fases iniciales en los que participaron pocos pacientes. El trasplante de microbiota fecal con este objetivo sigue siendo un enfoque en investigación activa, no un tratamiento aprobado contra el cáncer. No sería apropiado que los pacientes lo buscaran fuera del contexto de un ensayo clínico.

Lo que demuestra y lo que no demuestra la evidencia

Considerada en conjunto, esta investigación describe un campo activo, biológicamente plausible y todavía en proceso de maduración. Las relaciones del microbioma intestinal con el riesgo de cáncer, la respuesta a la quimioterapia y los resultados de la inmunoterapia están respaldadas por una combinación de estudios de laboratorio, en animales y en seres humanos. Gran parte de la evidencia en humanos sigue siendo observacional y muestra una asociación, más que una prueba estricta de causa y efecto en todos los casos.

No se ha demostrado que ningún probiótico, suplemento o dieta específica modifique de forma fiable el riesgo de cáncer o los resultados del tratamiento de la manera que estos estudios mecanísticos podrían sugerir, y tratar de hacerlo sin orientación médica no ofrece ningún beneficio establecido. Por ahora, el mensaje más claro es que las bacterias intestinales participan realmente en la forma en que se desarrolla el cáncer y en el rendimiento de determinados tratamientos. Precisamente por eso, los investigadores continúan estudiando si el microbioma puede medirse, vigilarse o modificarse de forma segura para ayudar a los pacientes en el futuro.