Cómo la terapia con células T CAR convierte las propias células inmunitarias del paciente en combatientes contra el cáncer

Una célula T es una de las principales células de ataque del sistema inmunitario, preparada para destruir células infectadas o anormales al entrar en contacto con ellas. Las células cancerosas suelen ser muy buenas para ocultarse de ellas. La terapia con células T CAR es una forma de reconstruir las propias células T del paciente para que ese ocultamiento deje de funcionar, al menos contra ciertos cánceres. Consiste en extraer células T de la sangre, modificarlas genéticamente en un laboratorio y devolverlas al mismo paciente; este proceso se denomina terapia celular autóloga porque las células regresan a la persona de la que proceden. En algunos pacientes, el resultado ha sido una remisión después de que otros tratamientos ya hubieran fracasado.

Reconstrucción del sistema de reconocimiento de las células T

Normalmente, una célula T reconoce una amenaza mediante su propio receptor, que solo lee pequeños fragmentos de proteínas cuando otra célula se los presenta a través de un sistema específico de exposición en la superficie celular. Las células cancerosas pueden esquivar este proceso alterando esa exposición, de modo que la célula T nunca recibe algo que desencadene una reacción. Los investigadores sortearon este problema sustituyendo el receptor de la célula T por algo más directo: un receptor quimérico de antígeno, o CAR. Un CAR funciona menos como una cerradura que necesita que le entreguen una llave a través de una puerta concreta y más como un gancho de agarre. Se fija directamente a un marcador en la superficie de la célula cancerosa, sin necesidad de que otra célula se lo presente.

Desde el punto de vista físico, un CAR está formado por piezas unidas entre sí: una sección externa tomada de un anticuerpo que reconoce el marcador diana, un anclaje que atraviesa la membrana celular y una cola interna que activa la señal de «ataque» cuando la parte externa se une a su objetivo. Este diseño se propuso por primera vez a comienzos de la década de 1990, cuando un equipo de investigación dirigido por Zelig Eshhar demostró que fusionar la parte de reconocimiento de un anticuerpo con la maquinaria interna de señalización de una célula T podía redirigirla para destruir células mediante el reconocimiento directo, en lugar de utilizar la vía habitual del receptor. Esa idea permaneció principalmente en el laboratorio durante casi dos décadas antes de convertirse en algo que una persona pudiera recibir realmente.

De la remisión de un paciente a los tratamientos aprobados

La primera señal de que esta idea podía funcionar en una persona viva llegó en 2011, cuando un equipo que incluía a Carl June informó de que las células T modificadas contra un marcador llamado CD19 produjeron una remisión espectacular en un paciente con leucemia linfocítica crónica. CD19 se encuentra en la superficie de la mayoría de las células B, las células inmunitarias que originan varias leucemias y linfomas, lo que lo convirtió en una primera diana razonable: destruir ampliamente las células B es tolerable de una forma que no lo sería destruir células de un órgano vital.

Ese caso inicial abrió la puerta a ensayos más amplios. En la leucemia linfoblástica aguda de células B que había recaído o dejado de responder al tratamiento estándar, las células T CAR dirigidas contra CD19 produjeron remisiones duraderas en una proporción considerable de niños y adultos jóvenes en el ensayo fundamental que respaldó su aprobación. Una terapia relacionada dirigida contra CD19 produjo tasas de respuesta significativas en adultos con linfoma difuso de células B grandes refractario, un cáncer que anteriormente contaba con pocas opciones una vez que la quimioterapia estándar había fracasado. Más recientemente, otro CAR dirigido contra BCMA, un marcador presente en las células plasmáticas productoras de anticuerpos, mostró beneficio clínico en el mieloma múltiple, ampliando el enfoque a un cáncer de la sangre completamente diferente.

El precio de activar una respuesta inmunitaria potente

Las células T CAR se multiplican rápidamente dentro del organismo una vez que encuentran su diana, y esa expansión es parte de lo que hace potente a la terapia y también de lo que la vuelve arriesgada. Cuando grandes cantidades de células T CAR se activan al mismo tiempo, inundan el torrente sanguíneo con moléculas de señalización inflamatoria. Esta reacción, denominada síndrome de liberación de citocinas, puede variar desde una fiebre leve hasta una caída grave y potencialmente mortal de la presión arterial y una sobrecarga de los órganos. Actualmente, los equipos clínicos utilizan un sistema estandarizado de gradación para decidir con qué intensidad deben intervenir.

Un segundo riesgo, distinto, afecta al sistema nervioso y no al resto del organismo. Algunos pacientes presentan confusión, dificultad para encontrar palabras o, en casos graves, convulsiones o inflamación cerebral; este síndrome se denomina formalmente síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, o ICANS. No siempre aparece junto con el síndrome de liberación de citocinas y requiere su propio control y un enfoque terapéutico específico, lo que explica en parte por qué los centros especializados aplican protocolos estrictos de observación después de la infusión.

Por qué las remisiones no siempre duran

Incluso cuando la terapia con células T CAR funciona, no siempre lo hace de forma permanente. Dos problemas distintos pueden permitir que el cáncer reaparezca. El primero es que las células cancerosas pierdan u oculten silenciosamente el marcador exacto que el CAR fue diseñado para reconocer, un proceso denominado escape antigénico. Sin ese marcador al que fijarse, las células T CAR ya no tienen nada que atacar.

El segundo problema es que las propias células T CAR se agotan. La activación repetida puede llevarlas a un estado de desgaste denominado agotamiento de las células T, en el que siguen presentes, pero han perdido gran parte de su capacidad destructiva. Las células T CAR de muchos pacientes simplemente dejan de persistir en el organismo con el tiempo, lo que limita la duración de la protección incluso cuando la respuesta inicial fue intensa.

Por qué los tumores sólidos han sido un problema más difícil

Todos los éxitos descritos anteriormente corresponden a cánceres que se encuentran en la sangre o la médula ósea, donde las células T CAR pueden circular y encontrar fácilmente su objetivo. Los tumores sólidos, como los de pulmón, páncreas o mama, se encuentran en un entorno mucho más difícil, y hasta ahora la terapia con células T CAR ha mostrado una eficacia mucho más limitada contra ellos.

Aquí se combinan varios obstáculos. A menudo, las células T tienen dificultades para penetrar físicamente en el tejido denso de un tumor sólido en cantidades significativas. Las condiciones que rodean inmediatamente al tumor con frecuencia actúan en contra del ataque inmunitario en lugar de permitirlo. Además, distintas células dentro del mismo tumor sólido pueden presentar cantidades diferentes del marcador diana, o no presentar ninguna, de modo que incluso un ataque exitoso contra una parte del tumor puede dejar intacto el resto. La terapia con células T CAR para tumores sólidos sigue siendo un área activa de investigación, no un tratamiento establecido, y los resultados actuales están muy por debajo de lo que se ha logrado en los cánceres de la sangre.

Lo que ha enseñado una década de ensayos

Al analizar en conjunto los ensayos sobre cánceres de la sangre, en lugar de considerar uno solo, surgen algunas lecciones constantes sobre la durabilidad, la toxicidad y la selección de pacientes. Las tasas de respuesta varían según la enfermedad y según la intensidad de los tratamientos que el paciente ya haya recibido. La toxicidad normalmente puede controlarse cuando se detecta de forma temprana, razón por la que los sistemas de gradación y la vigilancia estrecha forman ahora parte de la práctica habitual. Además, seleccionar pacientes cuyo cáncer todavía exprese el marcador diana y que puedan tolerar los riesgos inflamatorios agudos es tan importante como la ingeniería de las propias células.

La terapia con células T CAR no es una cura universal ni está disponible o indicada para todos los cánceres o todos los pacientes. Para un conjunto definido de cánceres de la sangre, se ha convertido en algo cercano a una opción genuina de última línea allí donde antes no existía ninguna: una forma de convertir una parte no modificada del propio organismo del paciente en una herramienta diseñada para encontrar y destruir aquello que el resto de su tratamiento no pudo alcanzar.