Cómo funciona la radioterapia: del daño del ADN al tratamiento de precisión moderno

La radioterapia parece sencilla: dirigir haces de alta energía hacia un tumor y destruirlo. La biología que subyace a esta idea es más interesante, y comprenderla explica por qué el tratamiento se programa de determinada manera, por qué algunos tumores responden mal y por qué los médicos combinan cada vez más la radiación con otros tratamientos.

Cómo la radiación descompone las células cancerosas

La radiación ionizante, el tipo utilizado en el tratamiento del cáncer, transporta suficiente energía para desprender electrones de los átomos. Dentro de una célula, esa energía daña principalmente el ADN, la molécula que almacena las instrucciones celulares. La lesión más peligrosa es una rotura de doble cadena, en la que ambas cadenas de la hélice de ADN se rompen en el mismo punto. A menudo, una célula puede reparar una rotura en una sola cadena utilizando la otra como molde, del mismo modo que se podría arreglar una página rasgada copiándola de un duplicado. Cuando se rompen ambas cadenas a la vez, se pierde esa copia de respaldo, lo que dificulta mucho más una reparación correcta.

La radiación provoca estas roturas de dos maneras. A veces golpea directamente el ADN. Con mayor frecuencia, especialmente en el caso de los rayos X y los rayos gamma utilizados en las clínicas, afecta a las moléculas de agua del interior de la célula, ya que las células están compuestas principalmente por agua. Esa colisión crea fragmentos de vida corta y altamente reactivos llamados radicales libres, que luego dañan el ADN cercano. Cualquiera de las dos vías puede dejar una rotura de doble cadena que la célula tiene dificultades para reparar adecuadamente, y un número suficiente de roturas no reparadas o reparadas de forma incorrecta acaba provocando que la célula muera o deje de dividirse.

Por qué el tratamiento se administra en muchas dosis pequeñas y no en una sola grande

La mayoría de los esquemas de radiación distribuyen la dosis total en muchas sesiones diarias más pequeñas, en lugar de administrarla toda de una vez. Esta idea, formalizada hace décadas por el radiobiólogo H. Rodney Withers como las «cuatro R de la radioterapia», se basa en diferencias reales entre la manera en que los tejidos normales y los tejidos tumorales responden a lesiones repetidas.

Las células sanas tienden a reparar el daño subletal del ADN con mayor eficacia que las células cancerosas, por lo que espaciar el tratamiento permite que los tejidos normales se recuperen entre una exposición y otra, mientras las células tumorales acumulan daños que no pueden reparar con suficiente rapidez. La fraccionación también es útil porque las células tumorales atraviesan distintas fases de su ciclo de división, y la radiación es más letal en algunas fases que en otras; por eso, administrar dosis repetidas durante varios días permite alcanzar a las células en sus momentos de mayor vulnerabilidad. Un tercer factor es la reoxigenación, que merece una explicación propia.

El problema del oxígeno: por qué algunos tumores son resistentes a la radiación

El oxígeno resulta ser un componente discreto pero fundamental para determinar la eficacia de la radiación. Cuando los radicales libres dañan el ADN, el oxígeno ayuda a «fijar» ese daño y convertirlo en una rotura estable y duradera. Cuando no hay suficiente oxígeno, parte del daño puede revertirse químicamente antes de causar un perjuicio permanente; este efecto se demostró experimentalmente por primera vez en la década de 1950 y ahora se conoce simplemente como efecto del oxígeno.

Esto es importante porque los tumores suelen contener regiones hipóxicas, en las que los niveles de oxígeno son inferiores a los del tejido normal, generalmente porque el suministro sanguíneo del tumor está desorganizado y no puede seguir el ritmo de su crecimiento. Las células de esas zonas con poco oxígeno pueden ser considerablemente más resistentes a una determinada dosis de radiación que las células bien oxigenadas cercanas. La fraccionación también ayuda en este caso: a medida que el tratamiento elimina las células mejor oxigenadas del borde del tumor, el flujo sanguíneo puede mejorar hacia regiones previamente privadas de oxígeno entre una sesión y otra, lo que permite que algunas células antes resistentes se vuelvan más vulnerables a lo largo del tratamiento.

Apuntar con mayor precisión

La radioterapia más antigua administraba un haz aproximadamente uniforme que inevitablemente atravesaba tejido sano antes de llegar al tumor. La radioterapia de intensidad modulada, o IMRT, modifica la forma y la intensidad del haz en muchos segmentos pequeños para que la dosis se ajuste a los contornos reales del tumor. En el cáncer de cabeza y cuello, un gran ensayo aleatorizado encontró que este enfoque reducía de forma significativa la sequedad de boca a largo plazo causada por el daño en las glándulas salivales, en comparación con la radioterapia convencional, sin reducir la cobertura del tumor.

En el caso de tumores pequeños y bien definidos, un enfoque aún más focalizado denominado radiocirugía estereotáctica administra una dosis alta en muy pocas sesiones, a veces en una sola. Se utiliza para determinados tumores cerebrales y otros objetivos pequeños en los que la precisión extrema permite administrar una dosis mayor con menor dispersión hacia el tejido circundante. Estas técnicas son herramientas potentes, pero cuál de ellas es adecuada para un cáncer concreto depende de su tamaño, localización y comportamiento, no de que la tecnología más nueva sea automáticamente la opción más apropiada.

Combinar la radiación con quimioterapia e inmunoterapia

La radiación se combina con frecuencia con la quimioterapia, un enfoque denominado quimiorradioterapia, porque ambos tratamientos pueden reforzarse mutuamente; a menudo, los fármacos quimioterápicos hacen que las células sean más susceptibles al daño por radiación. En el cáncer cervicouterino localmente avanzado, añadir quimioterapia basada en cisplatino a la radiación mejoró la supervivencia en comparación con administrar únicamente radiación. En el cáncer de cabeza y cuello, un gran análisis que agrupó decenas de ensayos encontró que añadir quimioterapia a la radioterapia mejoraba la supervivencia, y que el beneficio era más claro cuando ambos tratamientos se administraban al mismo tiempo, en lugar de uno después del otro. Se observó un patrón similar en el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado, en el que administrar quimioterapia y radiación de forma simultánea produjo mejores resultados que administrarlas de manera secuencial.

Más recientemente, los investigadores han explorado la combinación de radiación con inhibidores de los puntos de control inmunitario, fármacos que liberan los frenos naturales de la capacidad del sistema inmunitario para atacar el cáncer. En estudios con animales, la radiación combinada con dos fármacos bloqueadores de puntos de control produjo una actividad inmunitaria antitumoral más intensa que cualquiera de los tratamientos por separado, lo que sugiere que la combinación activa mecanismos inmunitarios que ninguno de los dos desencadena por sí solo. Esto sigue siendo un área de investigación activa, más que un enfoque terapéutico establecido para la mayoría de los cánceres.

¿Puede la radiación afectar tumores que nunca toca?

En ocasiones, el tratamiento de un tumor parece coincidir con la reducción de otro tumor separado y no tratado en otra parte del cuerpo. Esto se conoce como efecto abscopal, y los primeros trabajos de laboratorio del grupo de Sandra Demaria demostraron que depende de un sistema inmunitario funcional: parece que la radiación expone material tumoral de una manera que prepara a las células inmunitarias para reconocer y atacar posteriormente el cáncer en sitios alejados. En la práctica, el efecto sigue siendo poco frecuente e impredecible, lo que explica en parte por qué se ha convertido en una importante motivación para la investigación sobre la combinación con inhibidores de puntos de control descrita anteriormente, en lugar de ser algo que los pacientes puedan esperar o planificar.

Evaluar los riesgos a largo plazo

Los efectos de la radiación sobre el ADN no son lo bastante selectivos como para proteger a todas las células sanas cercanas, y esto tiene una consecuencia a largo plazo. Grandes estudios poblacionales que siguieron durante años a pacientes con cáncer después del tratamiento han encontrado un aumento medible, aunque relativamente pequeño, del riesgo de desarrollar un cáncer nuevo y distinto en tejido que había sido irradiado previamente. Este riesgo debe interpretarse en contexto: normalmente aparece muchos años después del tratamiento, afecta a una minoría de los pacientes y debe sopesarse frente al beneficio directo que la radiación proporciona contra el cáncer original. Por esta razón, la radioterapia sigue siendo una parte habitual de la atención oncológica, y la decisión de utilizarla la toma de manera individual un equipo de oncología que evalúa estas compensaciones.

Adaptar la técnica al cáncer

No todas las situaciones requieren la misma estrategia de radiación, y administrar más tratamiento no siempre es mejor. En el cáncer de mama en estadio temprano, los ensayos que compararon un esquema más corto, con menos dosis diarias de mayor tamaño, con el esquema tradicional más prolongado encontraron que el enfoque corto era igual de eficaz y seguro, un hallazgo que ha cambiado la forma en que se trata a muchas pacientes. En pacientes con un número limitado de metástasis cerebrales, añadir radiocirugía focalizada a la radioterapia de todo el cerebro mejoró el control de los tumores tratados, pero no prolongó la supervivencia global en comparación con la radiocirugía combinada únicamente con el tratamiento de todo el cerebro, lo que ilustra que el control tumoral local y el beneficio en la supervivencia no siempre avanzan en paralelo. Estos hallazgos resaltan un punto más amplio: el enfoque de radiación adecuado depende del tipo de cáncer, su localización, su grado de avance y las circunstancias de cada paciente; son decisiones que toman los oncólogos radioterápicos, no una única regla universal.