Por qué el riesgo de cáncer aumenta tanto con la edad

Un patrón que aparece prácticamente en todas partes

En la mayoría de los cánceres, el riesgo no aumenta de forma gradual y lineal a medida que las personas envejecen. Se dispara. La incidencia aumenta pronunciadamente después de la mediana edad y sigue creciendo en la vejez, un patrón observado en el cáncer de pulmón, colorrectal, de mama, de próstata y en muchos otros tipos de cáncer. En la década de 1950, dos investigadores, Peter Armitage y Richard Doll, observaron que esta curva se ajustaba a una forma matemática específica. Parecía lo que cabría esperar si el cáncer requiriera que se acumularan varios cambios independientes en una sola célula, uno tras otro, en lugar de ser consecuencia de un único acontecimiento repentino. Su modelo multietapa consideraba el cáncer como el punto final de una secuencia, no como un accidente de un solo paso. Esta idea se ha mantenido vigente. Explica por qué el cáncer es poco frecuente en la infancia y común en la vejez: sencillamente, la secuencia tarda tiempo en completarse.

Las mutaciones se acumulan silenciosamente, incluso en tejidos sanos

¿Qué se acumula realmente durante esa secuencia? Principalmente, pequeños cambios en el código genético de células individuales, conocidos como mutaciones somáticas. No son hereditarias; aparecen en una sola célula a lo largo de la vida de una persona y solo se transmiten a las células descendientes de esa célula. Cuanto más vive una persona, más oportunidades han tenido sus células de adquirir mutaciones debido a errores en la copia del DNA, la exposición a sustancias dañinas o el desgaste químico habitual.

Los investigadores que secuenciaron tejido normal, sin cáncer, encontraron algo sorprendente: la piel normal de personas sanas ya contiene un número inesperadamente alto de mutaciones en genes conocidos por impulsar el cáncer. Algunas de estas poblaciones de células mutadas incluso se habían expandido y desplazaban a sus vecinas, sin producir un tumor. Por separado, la forma en que aparecen estas mutaciones en muchos tipos de tejido parece notablemente constante, como un reloj, y se acumula a un ritmo bastante predecible con el paso de los años. Nada de esto significa que las células mutadas estén destinadas a convertirse en cáncer. Significa que el material genético básico para el cáncer es mucho más común en los tejidos envejecidos, aunque por lo demás sanos, de lo que la mayoría de las personas imaginaría.

Cuando una sola célula sanguínea toma el control

La médula ósea ofrece uno de los ejemplos más claros de este tipo de acumulación. A medida que las personas envejecen, se vuelve cada vez más común que una sola célula madre hematopoyética que porta una mutación asociada al cáncer se multiplique y represente una proporción inusualmente grande de las células sanguíneas de una persona; esta afección se denomina hematopoyesis clonal. Puede detectarse en muestras de sangre habituales mediante secuenciación genética, y su prevalencia aumenta pronunciadamente con la edad. Las personas que la presentan tienen un mayor riesgo estadístico de desarrollar posteriormente un cáncer hematológico, aunque la mayoría nunca lo desarrollará. Es una imagen visible y medible de exactamente el tipo de acumulación de mutaciones que predice el modelo multietapa, observada en la sangre en lugar de en un tumor sólido.

Células que se niegan a dividirse y los problemas que siguen

No todas las células dañadas continúan dividiéndose y acumulando más problemas. Muchas entran en un estado llamado senescencia celular, en el que una célula deja de dividirse de forma permanente como respuesta a un daño o estrés. Esto es, en parte, protector. Una célula senescente no puede convertirse por sí sola en un tumor, porque, en esencia, se ha retirado de la actividad de multiplicarse. Pero las células senescentes no permanecen inactivas. Secretan una mezcla de moléculas de señalización inflamatoria, denominada en ocasiones fenotipo secretor asociado a la senescencia, que se libera en el tejido circundante.

El trabajo asociado con la investigación de Judith Campisi ayudó a establecer que esta secreción es un arma de doble filo. A corto plazo, puede ayudar a reclutar células inmunitarias para eliminar el tejido dañado. Pero, a medida que las células senescentes se acumulan con la edad, sus secreciones crónicas pueden remodelar el entorno tisular local de maneras que favorecen el crecimiento de células anormales cercanas en lugar de suprimirlo. Un proceso creado para detener una célula dañada puede terminar ayudando a sus vecinas.

Una vigilancia que se debilita

Normalmente, el sistema inmunitario actúa como una patrulla que encuentra y elimina las células anormales antes de que se conviertan en un problema. Esa patrulla pierde parte de su agudeza con la edad, un deterioro conocido como inmunosenescencia. Las células T, los cazadores dirigidos del sistema inmunitario que buscan células anormales, se vuelven menos diversas y menos reactivas con el tiempo, y las demás ramas de la defensa inmunitaria también se ralentizan. La consecuencia práctica es un sistema de vigilancia que puede ser menos capaz de detectar células malignas o premalignas en etapas tempranas, incluso mientras el número total de esas células aumenta con la edad. El momento resulta casi paradójico: justo cuando se acumulan las células mutadas y senescentes, el sistema encargado de vigilarlas se vuelve menos eficaz.

Una inflamación que nunca se apaga del todo

Los tejidos envejecidos también tienden a mantener un nivel bajo de inflamación que nunca se resuelve por completo, un fenómeno que los investigadores denominan inflammaging. Se relaciona estrechamente con las células senescentes descritas anteriormente, ya que sus secreciones contribuyen a mantener esta inflamación de fondo. El tejido con inflamación crónica puede actuar como un suelo fértil, ayudando a las células mutadas a sobrevivir, competir con éxito con sus vecinas y expandirse hasta formar clones más grandes. Esto no significa que la inflamación cause cáncer de una manera simple y directa; significa que cambia las condiciones en las que crece una célula mutada.

Piezas más pequeñas del mismo rompecabezas

Algunos otros cambios relacionados con la edad contribuyen a este panorama. Las etiquetas químicas del DNA que controlan qué genes se activan o desactivan tienden a desviarse con la edad, algo que puede medirse casi como un reloj biológico, y esta desviación puede alterar la regulación precisa que normalmente mantiene bajo control el crecimiento celular. Por separado, la maquinaria celular que detecta y repara el daño del DNA parece volverse algo menos eficiente en algunos tejidos con el paso del tiempo, lo que significa que es más probable que persistan errores que antes se habrían corregido. Los capuchones protectores en los extremos de los cromosomas, llamados telómeros, también se acortan con cada división celular; cuando se vuelven críticamente cortos, pueden desencadenar inestabilidad genómica. Las células cancerosas evitan con frecuencia este límite mediante la reactivación de una enzima que reconstruye los telómeros, lo que les permite dividirse indefinidamente. Cada uno de estos procesos es modesto por sí solo, pero en conjunto inclinan las probabilidades.

Dos procesos, una biología subyacente

Ninguno de estos mecanismos funciona de forma aislada. Los biólogos han llegado a considerar cada vez más el envejecimiento y el cáncer como dos resultados de los mismos cambios celulares subyacentes, en lugar de problemas separados que casualmente comparten una línea temporal. Un marco ampliamente citado que describe las características moleculares distintivas del cáncer, desarrollado por Douglas Hanahan y Robert Weinberg, se corresponde estrechamente con un conjunto paralelo de características utilizado para describir el envejecimiento en sí, incluidas la inestabilidad genómica, la senescencia y la alteración de la comunicación celular. El envejecimiento no causa cáncer de una única manera directa. Reconfigura gradualmente el entorno interno y circundante de las células del organismo, de modo que la secuencia multietapa poco frecuente que una célula necesita para volverse cancerosa tiene estadísticamente más probabilidades de completarse.

Este enfoque es importante para interpretar cómo debe leerse esta investigación. Explica bien un patrón a nivel poblacional; no permite calcular el riesgo personal de alguien basándose únicamente en estos mecanismos, ni significa que actualmente se pueda ralentizar o revertir el envejecimiento para prevenir el cáncer. Gran parte de esto sigue siendo un área de investigación activa, incluido el estudio de si la eliminación de células senescentes o la corrección de cambios relacionados con la edad en las etiquetas químicas del DNA podría modificar de forma significativa el riesgo de cáncer. Por ahora, estos hallazgos ayudan a explicar por qué la larga acumulación del desgaste habitual del organismo termina siendo algo más que la suma de sus partes.