Por qué el cáncer de páncreas se resiste a la inmunoterapia cuando otros cánceres responden

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario cambiaron lo que los médicos podían decirles a los pacientes con melanoma avanzado o cáncer de pulmón de células no pequeñas. En los ensayos clínicos, un número significativo de pacientes con estos cánceres tuvo respuestas duraderas a fármacos que liberan los frenos del sistema inmunitario. El cáncer de páncreas no ha compartido ese éxito. La misma clase de fármacos, evaluada de la misma manera, solo ha producido beneficios aislados y, por lo general, breves. Comprender por qué revela algo importante sobre cómo los tumores pueden ocultarse del sistema inmunitario y desactivarlo activamente.

Un tumor que el sistema inmunitario apenas detecta

Una de las razones comienza con el ADN del tumor. Las células cancerosas acumulan mutaciones a medida que crecen, y algunas de esas mutaciones producen proteínas anormales llamadas neoantígenos, fragmentos que parecen lo bastante extraños como para que el sistema inmunitario los detecte y los ataque. Cuantas más mutaciones contiene un tumor —una medida conocida como carga mutacional tumoral—, más señales de aspecto extraño tiende a mostrar. El melanoma y el cáncer de pulmón, a menudo condicionados por la exposición solar o el humo del tabaco, suelen presentar una gran carga de mutaciones. El adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más común de cáncer de páncreas, por lo general no la presenta, y las investigaciones que comparan los patrones de mutación entre tipos de cáncer lo sitúan en el extremo bajo, con el correspondiente menor número de neoantígenos que las células inmunitarias pueden reconocer.

Esa diferencia en la carga mutacional coincide con una diferencia en la respuesta a los fármacos. En muchos tipos de cáncer, los tumores con una mayor carga mutacional tienden a responder mejor al bloqueo de PD-1, la estrategia en la que se basan muchos inhibidores de puntos de control. El cáncer de páncreas tiende a situarse en el extremo bajo de ambas medidas: menos mutaciones y, históricamente, algunas de las tasas de respuesta más bajas a este enfoque.

Evaluación de los fármacos: un resultado decepcionante

Esa predicción se confirmó en la práctica clínica. Un ensayo inicial de un inhibidor de puntos de control dirigido contra CTLA-4, evaluado en pacientes con cáncer de páncreas avanzado, produjo un beneficio mínimo en el grupo en conjunto. Esto contrastó marcadamente con los resultados que ya se observaban con fármacos dirigidos contra PD-1 en el melanoma y el cáncer de pulmón, donde un número significativo de pacientes presentaba respuestas duraderas. La diferencia sugería que el cáncer de páncreas no era simplemente una versión más lenta de la misma enfermedad, sino una situación inmunitaria fundamentalmente distinta.

Una barrera física hecha de tejido similar a una cicatriz

El bajo número de mutaciones es solo parte de la historia. Muchos tumores pancreáticos también se rodean de una capa inusualmente gruesa de tejido fibroso, similar a una cicatriz, conocida como estroma desmoplásico. Este tejido puede constituir la mayor parte de la masa total de un tumor y, a menudo, superar el peso de las propias células cancerosas. Las investigaciones de laboratorio que analizaron este estroma descubrieron que era lo bastante denso como para comprimir físicamente los vasos sanguíneos, restringiendo el suministro de sangre y dificultando que las células inmunitarias o los fármacos lleguen al tumor. Se comporta menos como una pared con una puerta que como una multitud muy compacta que una célula debe abrirse paso para atravesar.

Aparecen las células inmunitarias equivocadas

Incluso cuando las células inmunitarias llegan a un tumor pancreático, a menudo son del tipo equivocado. Los estudios de perfil molecular de tumores pancreáticos han descubierto que están repletos de células que suprimen el ataque inmunitario en lugar de llevarlo a cabo: macrófagos reprogramados para apoyar al tumor en vez de combatirlo, células especializadas derivadas de la médula ósea cuya función es atenuar las respuestas inmunitarias y células T reguladoras, cuya función normal es frenar el sistema inmunitario, pero que aquí son redirigidas para proteger al cáncer. Las células T citotóxicas, las células capaces de matar realmente a las células tumorales, son relativamente escasas. Los investigadores describen este patrón como un tumor «frío», inmunológicamente silencioso, en contraste con los tumores «calientes», densamente infiltrados, más típicos del melanoma, en los que los inhibidores de puntos de control suelen funcionar mejor.

Fibroblastos que alejan a las células T

El estroma no es simplemente un andamiaje inerte. Las células que ayudan a formarlo, los fibroblastos asociados al cáncer, emiten activamente señales para mantener alejadas a las células T. Los estudios de laboratorio descubrieron que estos fibroblastos liberan un mensajero químico llamado CXCL12, que parece dirigir a las células T hacia los bordes del tumor en lugar de permitirles entrar. El bloqueo de esta única señal, en modelos de ratón, permitió que un inhibidor de puntos de control dirigido contra PD-L1 funcionara mucho mejor que por sí solo. Sigue siendo una cuestión abierta si esa misma señal puede bloquearse de forma segura y eficaz en personas, pero esto señala al estroma como un participante activo en la resistencia, no solo como una barrera pasiva.

Cuando la biología vence a la localización: las excepciones

No todos los tumores pancreáticos se comportan de esta manera, y las excepciones son informativas. Un pequeño subconjunto de cánceres de páncreas presenta un defecto en la reparación de errores de apareamiento del ADN, el sistema que normalmente corrige los errores de copia cuando las células se dividen. Los tumores con este defecto, independientemente del lugar del cuerpo donde aparezcan, acumulan mutaciones rápidamente y generan grandes cantidades de neoantígenos. Los datos de ensayos clínicos muestran que los tumores con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento, incluido el cáncer de páncreas, pueden responder con intensidad al bloqueo de PD-1 independientemente del órgano en el que se originaron. Este hallazgo replantea la cuestión: la resistencia en el cáncer de páncreas podría tener menos que ver con el propio páncreas y más con la biología particular de cada tumor.

La calidad puede importar tanto como la cantidad. El análisis genómico de supervivientes a largo plazo poco frecuentes de cáncer de páncreas, un trabajo asociado al grupo de investigación de Vinod Balachandran, descubrió que sus tumores presentaban neoantígenos con cualidades moleculares distintivas vinculadas a un reconocimiento inmunitario más intenso. Puede que no importe simplemente cuántas proteínas anormales produce un tumor, sino hasta qué punto esas proteínas parecen extrañas al sistema inmunitario.

Intentos de cambiar el campo de batalla

Estos hallazgos han orientado estrategias experimentales destinadas a hacer que los tumores pancreáticos sean más visibles y vulnerables. Un enfoque utiliza un anticuerpo que activa CD40, un receptor presente en las células inmunitarias, para reprogramar los macrófagos asociados al tumor y aflojar el estroma circundante. En una investigación dirigida por el equipo de Gregory Beatty, esta estrategia mostró actividad contra tumores pancreáticos tanto en ratones como en un ensayo inicial en seres humanos, cuando se combinó con quimioterapia. Otras estrategias experimentales se dirigen directamente contra las células mieloides supresoras o intentan bloquear las señales químicas que mantienen a las células T fuera del tumor.

Ninguno de estos enfoques combinados, que emparejan inhibidores de puntos de control con agentes que modifican el estroma o se dirigen a las células mieloides, constituye un tratamiento establecido. Siguen bajo investigación activa en ensayos clínicos y, hasta ahora, ninguno ha superado la fase de investigación para su uso habitual.

La resistencia del cáncer de páncreas a la inmunoterapia resulta tener varias capas: un tumor que a menudo no parece muy extraño desde el principio, una barrera física construida para mantener fuera a las células inmunitarias y un entorno inmunitario poblado por las células equivocadas para la tarea. Cada capa por separado podría ser superable. Juntas, han demostrado ser difíciles de vencer con los inhibidores de puntos de control que funcionan tan bien en otros cánceres. Las excepciones —los tumores con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento y los supervivientes a largo plazo poco frecuentes con neoantígenos especialmente reconocibles— sugieren que la barrera no es absoluta. Si las estrategias combinadas pueden reproducir ese éxito de forma más amplia sigue siendo una de las principales cuestiones abiertas en la investigación del cáncer de páncreas.