Cómo la radioterapia puede activar el sistema inmunitario contra el cáncer

Durante mucho tiempo, la radioterapia se ha descrito simplemente como una forma de dañar el ADN dentro de las células cancerosas hasta que mueren. Esa descripción es correcta, pero deja fuera algo que los investigadores han ido descubriendo durante las últimas dos décadas: la radiación no solo mata células silenciosamente. También puede movilizar al sistema inmunitario, convirtiendo un tratamiento local en algo que, en ocasiones, llega a cánceres que crecen lejos de la zona tratada. Comprender esta interacción se ha vuelto fundamental para la forma en que los oncólogos consideran combinar la radioterapia con los nuevos fármacos basados en el sistema inmunitario.

Un tratamiento que hace algo más que dañar el ADN

La radioterapia convencional dirige haces de energía hacia un tumor, rompiendo las cadenas de ADN dentro de las células cancerosas hasta que ya no pueden dividirse ni sobrevivir. Durante décadas, se consideró que esa era toda la historia: la radiación como un interruptor mecánico local para destruir células. Pero las células moribundas no siempre mueren en silencio. Algunas formas de muerte celular liberan moléculas que actúan como bengalas de auxilio y atraen la atención de las células inmunitarias cercanas. Los investigadores describen este proceso desencadenado por la radiación como muerte celular inmunógena, una forma de morir que libera fragmentos tumorales y señales de peligro que el sistema inmunitario puede reconocer. En lugar de simplemente desaparecer, las células tumorales destruidas de esta manera pueden anunciar eficazmente su presencia al sistema inmunitario.

La señal de alarma: un detector de ADN incorporado

Parte de ese anuncio comienza con el propio ADN dañado. Cuando la radiación rompe el ADN dentro de una célula tumoral, los fragmentos pueden salir del núcleo hacia el cuerpo principal de la célula, donde no deberían estar. Las células cuentan con un detector incorporado para reconocer exactamente esta situación: un sistema de alarma molecular conocido como vía cGAS-STING. Cuando detecta ADN suelto flotando, desencadena la liberación de proteínas de señalización llamadas interferones de tipo I. Los interferones se conocieron inicialmente por su papel en la lucha contra las infecciones virales, pero también ayudan a reclutar y activar las células inmunitarias necesarias para atacar un tumor. La investigación preclínica en ratones ha mostrado que esta vía es una de las principales razones por las que la radiación puede impulsar una respuesta inmunitaria antitumoral, en lugar de limitarse a destruir células directamente.

Hacer que los tumores sean más fáciles de reconocer para el sistema inmunitario

La radiación cambia algo más que el sistema de alarma interno de una célula; también modifica lo que aparece en su superficie. Las células muestran constantemente pequeños fragmentos de proteínas en moléculas llamadas MHC de clase I, situadas en la superficie celular como banderas que permiten a las células inmunitarias patrulleras, conocidas como células T, inspeccionar lo que ocurre en el interior. Las investigaciones han descubierto que la radiación puede aumentar tanto el número de estas banderas como modificar qué fragmentos de proteínas se muestran, haciendo que las células tumorales sean más reconocibles como anormales. En efecto, la radioterapia puede aumentar la señal que indica al sistema inmunitario que una célula no pertenece a ese lugar.

El otro lado: cuando la radiación debilita la respuesta

Nada de esto significa que la radioterapia ayude de manera fiable al sistema inmunitario; también puede actuar en su contra. Un ejemplo claro involucra una proteína llamada PD-L1, que las células tumorales utilizan como una especie de interruptor de apagado para las células T que se aproximan. La radiación puede aumentar la presencia de PD-L1 en las células tumorales, y los estudios preclínicos muestran que este aumento puede frenar el ataque inmunitario que la propia radiación acaba de provocar, a menos que se combine con un fármaco que bloquee PD-L1. La radiación también puede reducir el número de células inmunitarias circulantes y, en algunas situaciones, favorecer células inmunitarias supresoras que mantienen la respuesta bajo control. El efecto de la radiación sobre la inmunidad es un equilibrio, no un simple interruptor que active el sistema inmunitario.

Combinar la radiación con inhibidores de puntos de control inmunitario

Ese equilibrio es precisamente la razón por la que los investigadores comenzaron a probar la radioterapia junto con fármacos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario, tratamientos que liberan los frenos que un tumor impone al sistema inmunitario. En modelos preclínicos, la combinación de radiación local con el bloqueo de puntos de control produjo efectos antitumorales más intensos que cualquiera de los dos enfoques por separado. Un estudio descubrió que la radiación combinada con dos anticuerpos diferentes bloqueadores de puntos de control activaba mecanismos inmunitarios separados y no superpuestos; este trabajo se asoció con Twyman-Saint Victor y sus colaboradores. La implicación es que la radiación y el bloqueo de puntos de control no se limitan a sumar sus efectos individuales: pueden activar diferentes componentes del sistema inmunitario que se refuerzan entre sí.

El efecto abscopal: poco frecuente, pero revelador desde el punto de vista científico

El resultado potencial más llamativo de esta interacción tiene un nombre: el efecto abscopal, es decir, la reducción de tumores situados fuera del campo que recibió realmente la radiación. La idea es que una ráfaga localizada de radiación puede desencadenar una respuesta inmunitaria sistémica capaz de llegar a cánceres situados en otras partes del cuerpo. Un caso ampliamente debatido involucró a un paciente con melanoma cuyos tumores distantes disminuyeron después de irradiar una única zona, junto con cambios inmunitarios compatibles con una respuesta genuinamente mediada por el sistema inmunitario. El efecto abscopal se ha documentado y estudiado, pero sigue siendo poco frecuente en la práctica cotidiana. Debe entenderse como una excepción notable, no como un resultado que los pacientes puedan esperar de la radioterapia por sí sola.

¿Importan la dosis o el calendario de la radiación?

La forma en que se administra la radiación parece influir en su capacidad para estimular una respuesta inmunitaria. Administrar la radiación en dosis más pequeñas distribuidas en varias sesiones, una práctica llamada fraccionamiento, es biológicamente diferente de administrar una única dosis muy alta. Una investigación en ratones descubrió que las dosis únicas muy altas pueden activar la enzima celular que degrada el ADN, Trex1, la cual destruye los fragmentos de ADN sueltos antes de que el sistema de alarma pueda detectarlos. En ese contexto, una dosis mayor no se tradujo en una respuesta inmunitaria mayor, sino que la debilitó. Esto sugiere que ajustar la dosis y el calendario, en lugar de limitarse a maximizar la dosis, es importante para determinar hasta qué punto la radiación coopera con el sistema inmunitario.

De los hallazgos de laboratorio a un ensayo clínico

La mayor parte de esta explicación mecanística procede de estudios de laboratorio y en animales, que muestran cómo pueden funcionar las interacciones entre la radiación y el sistema inmunitario, pero que por sí solos no demuestran un beneficio en pacientes. La evidencia más clara en seres humanos hasta la fecha procede de un gran ensayo aleatorizado en personas con cáncer de pulmón no microcítico en estadio III que ya habían completado quimioterapia combinada con radioterapia. Añadir después un inhibidor de puntos de control, durvalumab, mejoró los resultados de supervivencia en comparación con la quimiorradioterapia sola. Esto no confirma que todos los mecanismos descritos anteriormente estuvieran operando en ese contexto, pero sí constituye una demostración concreta de que secuenciar la radioterapia con el bloqueo de puntos de control puede producir un beneficio clínico medible en una población de pacientes definida. También recuerda que estos resultados se aplican a esa enfermedad y ese régimen específicos, no a las combinaciones de radioterapia e inmunoterapia en general.

Lo que sigue sin resolverse

La relación de la radioterapia con el sistema inmunitario no es completamente beneficiosa ni perjudicial. Puede proporcionar al sistema inmunitario nuevas pruebas de la existencia de un tumor y, al mismo tiempo, proporcionar al tumor nuevas herramientas para suprimir la respuesta que acaba de provocar. Qué efecto predomina probablemente depende del tipo de tumor, la dosis y el calendario de la radiación, y del tratamiento adicional que se combine con ella. El efecto abscopal muestra lo que es biológicamente posible, no lo que puede lograrse de forma fiable. Las investigaciones en curso intentan determinar cómo inclinar ese equilibrio de manera más constante hacia la activación inmunitaria, en más tipos de cáncer que los contextos del cáncer de pulmón y el melanoma, donde actualmente existe la evidencia más clara.