Por qué algunos tumores son «fríos» para el sistema inmunitario y qué significa para el tratamiento

Un tumor no es solo un bulto de células cancerosas. Se encuentra dentro de una combinación de vasos sanguíneos, tejido conjuntivo y células inmunitarias que los investigadores denominan microambiente tumoral. La cantidad de células inmunitarias que llegan a ese entorno, especialmente un tipo llamado células T, resulta ser muy importante para determinar cómo se comporta un cáncer y qué tan bien responde al tratamiento.

Actualmente, los oncólogos clasifican de manera general los tumores en dos grupos según esa presencia inmunitaria. Un tumor «caliente» está repleto de células T que ya han logrado entrar y están listas para actuar si tienen la oportunidad. Un tumor «frío» tiene pocas células T o ninguna. «Frío» no significa menos peligroso. Significa que es más difícil de detectar, tanto para el sistema inmunitario como para ciertos fármacos.

Qué describen realmente los términos caliente y frío

La etiqueta caliente/frío se basa en el grado de infiltración de células T citotóxicas, las células inmunitarias capaces de destruir directamente las células anormales. Este marco agrupa los tumores según su actividad inmunitaria, no según el órgano en el que se originaron. Dos tumores del mismo órgano, incluso del mismo paciente, pueden pertenecer a categorías diferentes.

La ubicación de las células inmunitarias permitía predecir los resultados antes de que existiera la inmunoterapia

Mucho antes de que la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control se volviera común, los investigadores observaron que la cantidad y la distribución de las células inmunitarias dentro de un tumor permitían predecir cómo evolucionaría un paciente. Un estudio fundamental sobre el cáncer colorrectal, dirigido por Jérôme Galon, descubrió que la densidad, el tipo y la ubicación de las células inmunitarias dentro del tumor predecían el desenlace clínico, en ocasiones con mayor fiabilidad que la estadificación convencional. Ese trabajo dio lugar a un sistema de puntuación llamado Immunoscore, que evalúa los tumores según la profundidad con la que han penetrado las células T, desde el borde exterior hasta el centro. Un tumor con una presencia densa de células T en toda su extensión tiende a comportarse de forma menos agresiva, independientemente de lo avanzado que parezca en las pruebas de imagen.

Por qué la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control necesita algo sobre lo que actuar

Los inhibidores de puntos de control inmunitario no crean una respuesta inmunitaria de la nada. Liberan un freno que impedía que las células T ya presentes atacaran. Por eso, los tumores con infiltración preexistente de células T tienden a responder mejor a este tipo de fármacos que los tumores inmunológicamente vacíos. Liberar un freno sirve de poco si, para empezar, no hay ningún motor en funcionamiento.

Una de las razones por las que algunos tumores comienzan con más células T está relacionada con la cantidad de mutaciones que presentan. Las células cancerosas acumulan cambios genéticos a medida que crecen, y algunos de esos cambios producen proteínas anormales llamadas neoantígenos, fragmentos que el sistema inmunitario puede reconocer como extraños. Los tumores con una mayor carga mutacional tienden a generar más neoantígenos, lo que ofrece a las células T más elementos a los que aferrarse. Las investigaciones sobre el cáncer de pulmón no microcítico relacionaron una mayor carga mutacional con una mejor respuesta al bloqueo de PD-1, lo que sugiere que un perfil genético más alterado puede traducirse en una mayor visibilidad inmunitaria. Esta relación no es absoluta en todos los tipos de cáncer, pero ayuda a explicar, en parte, por qué algunos tumores son calientes.

Cómo un tumor puede mantener activamente fuera a las células inmunitarias

Un bajo número de mutaciones no es el único camino hacia un tumor frío. Algunos tumores repelen activamente a las células T incluso cuando hay neoantígenos disponibles. En el melanoma, los investigadores descubrieron que la activación de una vía de señalización interna conocida como WNT/β-catenina hacía que las células tumorales dejaran de producir las señales que normalmente atraen a las células T hacia el interior. Aunque estos tumores tenían marcadores reconocibles, impedían que el sistema inmunitario los encontrara, lo que constituye un problema diferente del simple hecho de no tener nada que encontrar.

Varias otras vías pueden conducir al mismo resultado frío. Una célula tumoral puede no mostrar su contenido interno mediante marcadores de superficie llamados moléculas del MHC, pasando efectivamente sin etiqueta ante las células T que patrullan el organismo. También puede dejar de liberar las señales químicas que normalmente atraen a las células T hacia ella. Alrededor del tumor puede formarse un tejido denso, parecido a una cicatriz, que actúa como una barrera física y bloquea la entrada incluso cuando hay células inmunitarias cerca. Además, ciertas células inmunitarias pueden actuar contra los propios defensores del tumor, incluidas algunas cuya función normal es calmar la actividad inmunitaria una vez que ha cumplido su cometido, y otra población que suprime las respuestas inmunitarias de manera más amplia. Un mismo tumor puede ser frío por varias de estas razones a la vez, lo que explica en parte por qué ninguna solución individual funciona para todos los tumores fríos.

Cánceres que tienden a ser fríos

Algunos tipos de cáncer son fríos con mayor frecuencia que otros. El adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más común de cáncer de páncreas, suele presentar una carga mutacional relativamente baja y estar rodeado por una capa densa de tejido de soporte inmunosupresor. La combinación de estas características lo convierte en uno de los ejemplos más claros de tumor frío y, por lo general, responde mal a los inhibidores de puntos de control utilizados en solitario. Curiosamente, las investigaciones sobre supervivientes a largo plazo del cáncer de páncreas descubrieron que, en ocasiones, sus tumores presentaban neoantígenos inusualmente distintivos y de alta calidad, lo que sugiere que allí también es posible el reconocimiento inmunitario, aunque sea poco frecuente.

El cáncer de próstata metastásico muestra un patrón relacionado, pero distinto. Tiende a presentar una baja infiltración de células T junto con un entorno inmunitario que actúa activamente contra el ataque, lo que ayuda a explicar por qué la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control ha tenido un éxito limitado en este cáncer, pese a su éxito en otros.

Un espectro, no un interruptor

Caliente y frío describen los dos extremos de un rango, no dos categorías fijas. Muchos tumores se encuentran en algún punto intermedio. Un marco ampliamente utilizado divide los tumores en cuatro grupos: tumores calientes con células T en toda su extensión; tumores en los que las células T se acumulan en el borde del tumor, pero no pueden entrar; tumores en los que las células T están presentes, pero han sido neutralizadas; y tumores verdaderamente fríos, con una presencia inmunitaria casi nula. Esta distinción es importante para diseñar el tratamiento, porque un tumor en el que las células T simplemente están atrapadas en el borde necesita un enfoque diferente del de un tumor en el que las células T nunca aparecen en primer lugar.

¿Se puede volver caliente un tumor frío?

Si la frialdad se debe a varios mecanismos diferentes, probablemente hacer que un tumor sea más receptivo requiera más de una herramienta. Los investigadores están probando combinaciones: radioterapia, que puede dañar las células tumorales de formas que liberen nuevos antígenos y atraigan la atención del sistema inmunitario; virus oncolíticos, que infectan y destruyen las células tumorales al mismo tiempo que señalan que la zona está siendo atacada; e inmunoterapia combinada con quimioterapia o fármacos dirigidos, seleccionados en cada caso para abordar una barrera diferente. Ninguna de estas combinaciones se ha convertido en un tratamiento estándar para la mayoría de los tipos de tumores fríos. Siguen siendo áreas activas de investigación clínica, no opciones de uso habitual.

Ser clasificado como frío no significa que un cáncer no pueda tratarse. La cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y muchas terapias dirigidas actúan mediante mecanismos que no dependen en absoluto de la infiltración inmunitaria. El marco de tumores calientes y fríos explica una parte de por qué la inmunoterapia tiene éxito en algunos cánceres y dificultades en otros. No constituye un veredicto sobre todas las opciones de tratamiento de un paciente, y cualquier clasificación individual debe ser interpretada por un oncólogo junto con el resto de la biología del tumor.