Vacunas contra el cáncer frente a la vacuna contra el VPH: por qué la prevención y el tratamiento funcionan de manera tan diferente

A dos productos médicos muy diferentes se les llama «vacunas contra el cáncer», y ese nombre compartido oculta una enorme diferencia en lo que realmente hacen. Una de ellas, la vacuna contra el VPH, se administra a personas sanas, a menudo adolescentes, años antes de que el cáncer pueda aparecer. El otro tipo, una vacuna terapéutica contra el cáncer, se administra a alguien que ya tiene un tumor, con la esperanza de lograr que su sistema inmunitario lo combata. Son tareas casi opuestas y requieren una ciencia casi opuesta.

Prevenir una infección, no tratar un tumor

Casi todos los casos de cáncer de cuello uterino se remontan a una infección por el virus del papiloma humano, o VPH. Grandes estudios de tumores de cuello uterino de todo el mundo encontraron el virus prácticamente en todos ellos, por lo que la infección por VPH se considera una causa necesaria de la enfermedad. Ese descubrimiento, que surgió de investigaciones sobre cómo ciertos virus pueden desencadenar el cáncer, transformó por completo la manera en que los científicos concebían la prevención.

Si un virus es el desencadenante, detener el virus debería detener el cáncer. La vacuna contra el VPH funciona exactamente de esa manera. Entrena al sistema inmunitario para reconocer proteínas en la superficie de las cepas de VPH que causan cáncer, de modo que, si alguna vez se encuentra con el virus, lo elimine antes de que pueda establecer una infección persistente. Sin una infección persistente no se producen los cambios celulares graduales que, a lo largo de muchos años, pueden convertirse en cáncer de cuello uterino. Esto se denomina vacuna profiláctica: previene una enfermedad antes de que comience, de la misma manera que una vacuna contra el sarampión previene el sarampión.

Esta comparación es importante porque tanto el sarampión como el VPH son invasores extraños. El sistema inmunitario reconoce muy bien aquello que procede del exterior del organismo. Un cáncer que ya se ha formado dentro de las propias células de una persona plantea un problema mucho más complejo.

Por qué el organismo no trata un tumor como algo extraño

Un tumor no es un invasor externo. Crece a partir de las propias células del paciente y conserva, en su mayor parte, las mismas proteínas y la misma maquinaria genética que los tejidos sanos. El sistema inmunitario tiene frenos incorporados que le impiden atacar las células del propio organismo; esta protección se conoce como tolerancia inmunitaria. Sin esos frenos, el sistema inmunitario dañaría constantemente los órganos normales.

Esa misma protección actúa en contra de los pacientes cuando el objetivo es atacar el cáncer. Una vacuna terapéutica contra el cáncer tiene que encontrar la manera de convencer al sistema inmunitario de que un conjunto determinado de células, aunque parezca en gran medida «propio», merece ser atacado. Las investigaciones sobre cómo interactúan los tumores con el sistema inmunitario a lo largo del tiempo —a veces suprimiéndolo y otras veces provocándolo— han demostrado lo delicado que es ese equilibrio. Enseñar al sistema inmunitario a anular la tolerancia de forma segura es una tarea biológica mucho más difícil que enseñarle a reconocer un virus claramente extraño.

Encontrar algo que merezca ser atacado

Antes de que cualquier vacuna pueda funcionar, los científicos necesitan una diana: alguna molécula de la célula cancerosa a la que el sistema inmunitario pueda aferrarse. Estas moléculas se denominan antígenos tumorales, y el problema es que muchos de ellos también aparecen, en niveles más bajos, en células sanas. Esa coincidencia hace que se parezcan más a algo «propio» que a una señal de alarma clara.

Una categoría de dianas más prometedora procede de las mutaciones que se acumulan dentro de un tumor a medida que crece. Algunas de esas mutaciones alteran una proteína lo suficiente como para crear algo realmente nuevo: un fragmento llamado neoantígeno que no existe en ningún tejido sano. Los primeros ensayos en pacientes con melanoma demostraron que las vacunas basadas en las propias mutaciones tumorales de una persona podían desencadenar una respuesta inmunitaria específicamente contra esos neoantígenos. Como el tumor de cada paciente contiene un conjunto diferente de mutaciones, este enfoque solo funciona como una vacuna personalizada, elaborada a medida a partir del ADN tumoral de esa persona, en lugar de producirse en masa para todo el mundo.

Qué se ha probado realmente en pacientes

El ejemplo más claro en la práctica de una vacuna terapéutica contra el cáncer es sipuleucel-T, aprobada para hombres con cáncer de próstata avanzado resistente a las hormonas. En un ensayo aleatorizado, prolongó modestamente la supervivencia. En lugar de inyectar una dosis estándar, el tratamiento extrae células inmunitarias de la sangre del paciente, las expone a una proteína relacionada con la próstata en el laboratorio y luego las reinfunde para preparar un ataque. Sigue siendo la primera y, hasta ahora, una de las pocas vacunas terapéuticas contra el cáncer que ha superado ese umbral regulatorio; su beneficio fue real, pero modesto, y no constituyó una cura.

El enfoque de los neoantígenos personalizados ha avanzado más en entornos de investigación que en tratamientos aprobados. Un ensayo dirigido por investigadores del Dana-Farber Cancer Institute elaboró vacunas personalizadas a partir de las propias mutaciones tumorales de pacientes con melanoma y descubrió que las vacunas podían provocar respuestas inmunitarias contra múltiples neoantígenos a la vez. Aproximadamente al mismo tiempo, otro grupo de investigación dirigido por Ugur Sahin y Özlem Türeci, cuya empresa más tarde se hizo conocida por su trabajo con vacunas contra la COVID-19, probó una idea relacionada utilizando mRNA, la misma tecnología de instrucciones genéticas que sustenta muchas vacunas contra enfermedades infecciosas. En lugar de codificar una proteína viral, su vacuna contra el melanoma codificaba las propias mutaciones tumorales del paciente, indicando a las células que produjeran esas proteínas y estimulando al sistema inmunitario para que respondiera a ellas. Ambos estudios demostraron que este tipo de vacuna personalizada puede activar el sistema inmunitario contra las mutaciones únicas de un tumor. Ninguno demostró una cura amplia y duradera del tipo que logra una vacuna profiláctica al prevenir directamente la infección. Estos enfoques siguen siendo experimentales y se han probado en un número relativamente pequeño de pacientes.

Los obstáculos que aún quedan por superar

Incluso una vacuna de neoantígenos bien diseñada se enfrenta a otro problema: los tumores no son uniformes. La secuenciación detallada de tumores procedentes de distintas regiones de un mismo cáncer ha demostrado que las células dentro de un tumor pueden presentar mutaciones diferentes entre sí; este patrón se denomina heterogeneidad tumoral. Una vacuna creada en torno a un conjunto de neoantígenos podría pasar por alto células cancerosas situadas en otras partes del mismo tumor que nunca tuvieron esas mutaciones concretas, dejando una oportunidad para que el cáncer persista o reaparezca.

Si a esto se suma el problema de la tolerancia descrito anteriormente, resulta más claro por qué las vacunas terapéuticas contra el cáncer han avanzado más lentamente que las preventivas, a pesar de décadas de esfuerzos. Atacar un virus es relativamente sencillo: las proteínas del VPH tienen el mismo aspecto independientemente de la célula cervical que haya infectado. En cambio, un tumor puede ser una diana cambiante e internamente diversa que también se parece al tejido sano del propio paciente.

Dos objetivos diferentes bajo un mismo nombre

La vacuna contra el VPH tiene éxito porque resuelve un problema más sencillo: detener una infección antes de que tenga la oportunidad de causar cáncer. Las vacunas terapéuticas contra el cáncer intentan algo mucho más difícil: pedir al sistema inmunitario que reconozca y destruya células que se parecen en gran medida a las del propio organismo, dentro de un tumor que puede contener ya varias poblaciones genéticamente distintas. Existe progreso, desde la aprobación de sipuleucel-T hasta las primeras señales de las vacunas personalizadas de neoantígenos y basadas en mRNA, pero ha sido gradual y no transformador. Aún es una cuestión abierta, en la que el campo trabaja activamente, si las vacunas personalizadas dirigidas contra mutaciones podrán finalmente ampliarse y hacerse fiables y eficaces en un mayor número de tipos de cáncer.