Pourquoi le cancer provoque une perte de poids sévère et une fonte musculaire que l’alimentation ne peut pas corriger

Beaucoup de personnes imaginent que la perte de poids liée au cancer s’explique simplement par le fait de moins manger. Le patient a des nausées, saute des repas et perd du poids. Pourtant, chez de nombreux patients atteints de cancer, un phénomène bien plus complexe se produit dans l’organisme. Il s’agit d’un processus biologique appelé cachexie cancéreuse, qui continue de consommer les muscles et les réserves de graisse même lorsque des calories sont disponibles et que les personnes s’alimentent normalement. Comprendre pourquoi cela se produit permet d’expliquer certains des aspects les plus frustrants et les plus dangereux des soins contre le cancer.

Un syndrome, et non une simple faim

En 2011, des médecins et des chercheurs sont parvenus à un consensus international, sous la direction du clinicien-chercheur Kenneth Fearon et de ses collègues, sur ce qui définit réellement la cachexie cancéreuse. Selon cette définition, la cachexie correspond à une perte continue de masse musculaire squelettique — le tissu maigre qui constitue les muscles du corps — avec ou sans perte de masse grasse. Point essentiel, elle ne peut pas être complètement inversée par un soutien nutritionnel classique à lui seul.

C’est ce dernier point qui distingue la cachexie d’une privation alimentaire ordinaire. Une personne qui ne mange tout simplement pas assez reprend généralement le poids perdu lorsque son apport alimentaire redevient normal. Une personne atteinte de cachexie cancéreuse n’y parvient souvent pas, même avec un apport suffisant en calories et en protéines. La perte musculaire continue de progresser parce que le problème n’est pas un manque de carburant. Il s’agit d’une modification de la manière dont l’organisme traite le carburant dont il dispose.

La réponse immunitaire de l’organisme retourne le métabolisme contre lui-même

Une grande partie de cette transformation est liée à l’inflammation. Les tumeurs et la réponse du système immunitaire à celles-ci libèrent de petites protéines de signalisation appelées cytokines, notamment IL-6 et TNF-alpha, qui contribuent normalement à coordonner les défenses de l’organisme contre une infection ou une blessure. Dans la cachexie cancéreuse, ces cytokines circulent à des taux durablement élevés et se diffusent bien au-delà de la tumeur elle-même.

Elles atteignent le foie, le cerveau et les muscles squelettiques, où elles orientent le métabolisme vers un état d’amaigrissement : davantage de dégradation des tissus, moins de formation de tissus et une dépense énergétique au repos plus élevée. C’est pourquoi la cachexie est souvent décrite comme un processus systémique touchant l’ensemble de l’organisme, plutôt que comme un phénomène limité à la zone où la tumeur se développe.

Comment les muscles se dégradent de l’intérieur

Les muscles sont en renouvellement constant. Les cellules construisent continuellement des protéines et les dégradent, et un muscle sain maintient un équilibre approximatif entre ces deux processus. Dans la cachexie cancéreuse, cet équilibre penche nettement vers la dégradation. Un système cellulaire d’élimination appelé système ubiquitine-protéasome, qui marque et élimine normalement les protéines endommagées ou inutiles, devient hyperactif dans les tissus musculaires. Il commence à démanteler les protéines musculaires saines plus vite que l’organisme ne peut les remplacer, comme une équipe de recyclage à qui l’on demanderait de travailler sans relâche sur des matériaux qui ne sont en réalité pas des déchets.

Une autre voie, apparentée, aggrave le problème. La myostatine et l’activine sont des molécules de signalisation qui jouent normalement le rôle de frein naturel à la croissance musculaire, par l’intermédiaire d’un récepteur appelé ActRIIB. Lorsque cette voie devient hyperactive, elle renforce le signal de dégradation et réduit la capacité du muscle à se reconstruire. Chez des souris atteintes de cancer, le blocage du récepteur ActRIIB a inversé la fonte musculaire et prolongé la survie, un résultat marquant issu d’une étude préclinique menée en 2010. Ce résultat ne signifie pas que la même stratégie fonctionne chez les patients humains. Il met toutefois en évidence des étapes précises du processus d’amaigrissement qui pourraient éventuellement constituer des cibles thérapeutiques.

Pourquoi l’appétit diminue

La fonte musculaire, à elle seule, n’expliquerait pas pourquoi tant de patients atteints de cancer perdent également l’envie de manger, y compris des aliments qu’ils appréciaient auparavant. Une partie de la réponse réside dans une protéine produite par la tumeur appelée GDF15, également connue sous le nom de MIC-1. GDF15 circule dans le sang et agit sur un récepteur situé dans le centre cérébral de contrôle de l’appétit, indiquant en quelque sorte à l’organisme qu’il est déjà rassasié.

Dans des études animales, le blocage de ce signal — soit en supprimant GDF15, soit en empêchant son récepteur d’agir — a inversé la perte d’appétit et la perte de poids de type cachectique qui l’accompagnait. Comme dans les travaux sur ActRIIB, ces résultats proviennent de modèles animaux et non de traitements humains confirmés. Ils contribuent néanmoins à expliquer pourquoi la perte d’appétit liée au cancer n’est pas simplement psychologique ni uniquement un effet secondaire du traitement. Elle peut être directement provoquée par une molécule produite par la tumeur elle-même.

Le tissu adipeux ne se contente pas de rétrécir : il se transforme

Dans la cachexie, la perte de graisse ne résulte pas uniquement du fait que les cellules graisseuses vident leurs réserves, même si cela se produit par l’intermédiaire d’un processus accéléré appelé lipolyse, qui décompose les graisses stockées en acides gras que l’organisme peut utiliser comme carburant. Chez certains patients, le tissu adipeux lui-même semble changer de nature.

La graisse blanche, qui sert normalement simplement à stocker de l’énergie, peut acquérir certaines caractéristiques de la graisse « brune », qui produit de la chaleur : c’est un processus que les chercheurs appellent le brunissement. Le tissu ainsi transformé brûle davantage d’énergie que la graisse ordinaire, même au repos, ce qui aggrave le déficit énergétique responsable de la perte de poids. Associées à une inflammation accrue, ces modifications du tissu adipeux signifient que la cachexie épuise les réserves énergétiques de l’organisme par plusieurs mécanismes à la fois.

Pourquoi la cachexie modifie l’évolution du traitement

La cachexie n’est pas simplement un symptôme qui accompagne le cancer. Les données cliniques montrent qu’elle influence indépendamment la capacité des patients à tolérer le traitement, leur état au quotidien et leur durée de survie, indépendamment des effets de la tumeur elle-même. Les patients présentant une perte musculaire importante tolèrent souvent des doses de traitement plus faibles, connaissent davantage de complications et font état d’une qualité de vie moindre que les patients ayant des tumeurs comparables mais ne présentant pas de cachexie.

C’est notamment pourquoi les cliniciens examinent de plus en plus la masse musculaire, et pas seulement la taille ou le stade de la tumeur, comme un marqueur important de l’évolution possible de la maladie d’un patient.

Les tentatives de traitement direct de la cachexie

Si la perte d’appétit et la dégradation musculaire ont des facteurs moléculaires identifiables, il est naturel de se demander si des médicaments ciblant ces facteurs pourraient être utiles. Une approche testée dans des essais cliniques utilise un agoniste du récepteur de la ghréline, un médicament conçu pour imiter l’hormone stimulant la faim, la ghréline. Un médicament appelé anamorelin a été étudié dans deux vastes essais randomisés de phase 3 chez des patients atteints d’un cancer du poumon et de cachexie.

Il a augmenté l’appétit et le poids corporel par rapport au placebo, mais n’a pas amélioré de manière fiable la force ou la fonction musculaire, et ses effets sur les résultats à plus long terme étaient limités. Ces essais illustrent une tendance plus générale de la recherche sur la cachexie : les interventions qui ne ciblent qu’un seul aspect du problème — l’appétit, l’inflammation ou la dégradation musculaire — permettent rarement de résoudre le syndrome à elles seules, car plusieurs voies sont généralement actives simultanément.

Vivre avec la cachexie tandis que la recherche se poursuit

Cela ne signifie pas que la nutrition est sans importance pour une personne atteinte de cancer. Un apport suffisant en protéines et en calories reste important pour le confort, la force et la tolérance du traitement. Toutefois, les données présentées ici montrent qu’une perte de poids inexpliquée ou une fonte musculaire chez un patient atteint de cancer ne constitue pas un problème que l’alimentation seule peut résoudre, et qu’il ne faut pas y voir un échec du régime alimentaire ou de la volonté.

Il s’agit d’un syndrome biologique ayant ses propres facteurs, dont plusieurs n’ont été étudiés en détail par les chercheurs qu’au cours des deux dernières décennies. Toute personne qui constate une perte de poids ou une faiblesse inexpliquée pendant un traitement contre le cancer devrait en parler à son équipe de soins en oncologie, car reconnaître la cachexie à un stade précoce peut ouvrir davantage de possibilités que d’attendre qu’elle devienne avancée. Les mécanismes décrits ici — la signalisation inflammatoire, le renouvellement des protéines musculaires, les signaux tumoraux qui réduisent l’appétit et les modifications du tissu adipeux — sont désormais relativement bien cartographiés. Transformer cette compréhension en traitements qui aident de manière fiable les patients reste un défi ouvert et activement étudié.