Comment les cellules cancéreuses reprogramment leur approvisionnement en carburant — et pourquoi l’alimentation ne peut pas simplement les prendre de vitesse

Les cellules cancéreuses ont besoin d’énormes quantités de carburant pour continuer à se diviser, et nombre d’entre elles obtiennent ce carburant d’une manière étonnante. Au lieu de brûler le glucose comme le font la plupart des cellules saines, en s’appuyant principalement sur un processus utilisant l’oxygène, elles transforment le glucose en un sous-produit appelé lactate, même lorsque l’oxygène est présent en abondance. Ce schéma est appelé l’effet Warburg, du nom du scientifique allemand Otto Warburg, qui l’a décrit pour la première fois il y a plusieurs décennies. Brûler le sucre de cette façon rapide mais rudimentaire — par une voie appelée glycolyse — produit beaucoup moins d’énergie utilisable par molécule de glucose que la voie utilisant l’oxygène, privilégiée par la plupart des cellules saines. Mais l’efficacité n’est peut-être pas l’objectif.

Imaginez une usine qui remplace une chaîne d’assemblage lente et minutieuse par une chaîne plus rapide et plus rudimentaire. La chaîne rapide consomme rapidement les matières premières, mais elle fabrique aussi très vite les pièces finies. Une cellule qui se divise a besoin de plus que d’énergie : elle a besoin de matières premières pour produire de nouvelles membranes, de nouveaux ADN et de nouvelles protéines. Faire fonctionner la glycolyse à grande vitesse fournit bon nombre de ces éléments de construction comme effet secondaire, même si cela gaspille de l’énergie au passage.

Cette reprogrammation de l’approvisionnement en carburant n’est pas un détail secondaire de la biologie du cancer. Elle est considérée comme l’un des traits caractéristiques du cancer, au même titre que d’autres propriétés fondamentales, comme la capacité d’une cellule à continuer de se développer alors qu’elle ne le devrait pas et sa capacité à éviter les signaux qui indiquent normalement à une cellule endommagée de mourir. Les chercheurs considèrent la reprogrammation métabolique comme un élément fondamental du développement des tumeurs, et non comme un simple effet secondaire de leur croissance.

Cela dit, l’effet Warburg n’est pas une règle universelle. Toutes les cellules tumorales ne s’appuient pas dessus au même degré, et le comportement métabolique varie selon les types de cancer — et même entre les cellules d’une même tumeur. Certaines régions d’une tumeur peuvent dépendre fortement de la glycolyse, tandis que d’autres, situées à proximité, continuent de dépendre largement du métabolisme utilisant l’oxygène.

Les interrupteurs qui déterminent la façon dont une cellule dépense son énergie

Les cellules ne choisissent pas leur stratégie énergétique au hasard. Deux protéines jouent le rôle d’interrupteurs centraux : elles évaluent l’état énergétique et nutritionnel de la cellule et ajustent son comportement en conséquence. L’une d’elles, appelée mTOR, détecte l’abondance des nutriments et des signaux de croissance, et pousse les cellules à croître et à se diviser. Lorsqu’elle est trop active, ce qui arrive souvent dans le cancer, elle maintient les signaux de croissance activés même lorsqu’ils ne devraient pas l’être.

L’autre interrupteur, AMPK, fonctionne presque à l’opposé. Il s’active lorsque l’énergie disponible dans une cellule diminue, comme un voyant signalant un faible niveau de carburant : il ralentit la croissance et oriente la cellule vers l’économie d’énergie plutôt que vers sa dépense. Dans de nombreux cancers, ce frein est affaibli ou contourné, ce qui contribue à expliquer pourquoi les cellules tumorales continuent de croître même dans des conditions qui contraindraient normalement une cellule saine à ralentir.

Les hormones jouent également un rôle. L’insuline et une hormone apparentée qui favorise la croissance alimentent ces mêmes voies de croissance, et des niveaux plus élevés de cette signalisation ont été associés, dans certaines études, à un risque accru de cancer. C’est l’une des raisons biologiques de l’intérêt porté à la glycémie et à l’insuline comme leviers susceptibles d’être modulés par l’alimentation — une hypothèse examinée plus loin.

Un troisième interrupteur réagit non pas aux nutriments, mais à l’oxygène. De nombreuses tumeurs solides comportent des régions où l’oxygène vient à manquer, une situation appelée hypoxie. Dans ces conditions, une protéine appelée HIF-1α devient active et active des gènes qui augmentent l’absorption du glucose et la glycolyse, aidant les cellules à s’adapter à des zones pauvres en oxygène qui les priveraient autrement d’énergie. C’est l’une des raisons pour lesquelles le métabolisme tumoral peut varier selon la région de la tumeur où se trouve une cellule.

Le sucre n’explique pas tout

Le glucose reçoit la plus grande part de l’attention, mais ce n’est pas le seul carburant dont dépendent de nombreuses cellules cancéreuses. Un grand nombre de cellules cancéreuses dépendent également fortement d’un acide aminé appelé glutamine, qu’elles utilisent non seulement comme source d’énergie de secours, mais aussi comme matière première pour fabriquer de nouvelles molécules et maintenir leur équilibre chimique interne. Dans certaines cellules tumorales, l’utilisation de la glutamine dépasse largement ce qui serait nécessaire pour fournir simplement des éléments de construction aux protéines et à l’ADN, ce qui suggère qu’elle joue un rôle plus large dans le soutien d’une croissance rapide.

Il est tentant de supposer que les cellules qui utilisent autant la glycolyse ont pratiquement renoncé à leurs mitochondries, les structures cellulaires qui assurent normalement la production d’énergie utilisant l’oxygène. Cette hypothèse résiste mal à l’examen. La fonction mitochondriale demeure importante dans la plupart des cellules cancéreuses : elle contribue aux éléments de construction nécessaires à la croissance, au maintien de l’équilibre chimique et même à la capacité d’une tumeur à se propager. Le métabolisme du cancer ne repose donc pas sur la glycolyse à la place des mitochondries : il s’agit généralement des deux à la fois, fonctionnant ensemble de manière variable selon les conditions.

Un processus de recyclage à double visage

Un autre processus intervient dans tout cela : l’autophagie, un mécanisme par lequel les cellules décomposent et recyclent leurs propres composants usés. Elle est en partie régulée par les mêmes interrupteurs sensibles aux nutriments décrits plus haut. Le rôle de l’autophagie dans le cancer est véritablement ambivalent. Dans les cellules aux premiers stades, elle peut contribuer à supprimer le type de dommages qui mène initialement à la formation de tumeurs. En revanche, dans les tumeurs déjà établies, ce même processus de recyclage peut aider les cellules cancéreuses à survivre à des périodes de stress métabolique, par exemple lorsque les nutriments se font rares. L’effet dominant semble dépendre fortement du stade de la maladie et du contexte cellulaire spécifique, plutôt que de suivre une règle unique et fixe.

L’alimentation peut-elle exploiter ces différences ?

Si de nombreuses cellules cancéreuses s’appuient sur la signalisation du glucose et de l’insuline, une baisse de la glycémie obtenue par l’alimentation pourrait-elle les désavantager ? C’est le raisonnement qui sous-tend l’intérêt porté aux régimes cétogènes chez les patients atteints de cancer. L’idée est qu’une alimentation très pauvre en glucides diminue la glycémie et l’insuline tout en augmentant les corps cétoniques — des molécules produites par l’organisme lorsqu’il se met à brûler les graisses comme carburant —, ce qui pourrait priver de leur carburant préféré les cellules tumorales dépendantes de la glycolyse, tandis que les cellules normales s’adapteraient plus facilement.

Les données disponibles chez l’être humain sont jusqu’à présent limitées et principalement préliminaires. Une petite étude pilote a suivi seize patients atteints d’un cancer avancé soumis à un régime cétogène et a conclu que celui-ci était réalisable, certains indicateurs de qualité de vie restant stables, mais l’étude n’était ni conçue ni suffisamment puissante pour mettre en évidence des effets sur la croissance tumorale ou la survie. Les revues plus larges de la littérature sur le régime cétogène aboutissent à une conclusion cohérente : il reste un domaine de recherche active, et non un traitement anticancéreux établi, et les données solides démontrant une amélioration de la survie ou du contrôle tumoral chez l’être humain font toujours défaut.

Le jeûne et les modes d’alimentation de courte durée qui l’imitent ont suivi une trajectoire similaire. Dans des études animales, des cycles de jeûne semblaient protéger les cellules normales de la toxicité de la chimiothérapie tout en rendant les cellules cancéreuses plus vulnérables à celle-ci, dans le cadre de travaux associés à l’équipe de recherche dirigée par Valter Longo. Le mécanisme proposé est que le jeûne fait passer les cellules normales dans un état protecteur de faible croissance, tandis que les cellules cancéreuses, poussées par leurs propres signaux de croissance, ont du mal à y entrer. Des essais humains précoces ont depuis évalué la faisabilité et la tolérance de courtes périodes de jeûne autour de la chimiothérapie, mais il s’agit encore d’un axe de recherche émergent, et non d’un moyen démontré d’améliorer les résultats du traitement.

Distinguer le mécanisme de la preuve

Tout cela met en évidence une distinction plus générale qu’il est utile de garder à l’esprit : comprendre comment les cellules cancéreuses utilisent leur carburant ne revient pas à savoir comment exploiter cette différence de manière sûre et efficace chez les patients. La logique moléculaire à l’origine de l’intérêt pour les régimes cétogènes et le jeûne repose sur une biologie réelle. Transformer cette logique en un traitement dont le bénéfice sur la survie est démontré constitue un seuil bien plus élevé, qui n’a pas encore été franchi.

Il faut également garder à l’esprit certains risques réels. Les régimes restrictifs ou le jeûne sans supervision peuvent être dangereux pour les patients atteints de cancer, notamment ceux qui perdent déjà du poids, présentent une cachexie ou reçoivent des traitements ayant leurs propres effets secondaires métaboliques. Aucune de ces recherches ne justifie de remplacer la chimiothérapie, la radiothérapie, la chirurgie ou l’immunothérapie par des changements alimentaires. Toute personne souhaitant modifier son alimentation pendant un traitement contre le cancer devrait en discuter directement avec son équipe d’oncologie, qui peut évaluer des risques individuels que les recherches menées à l’échelle des populations ne peuvent pas prendre en compte.

Ce que la science offre, c’est une vision plus claire de la façon dont les tumeurs se comportent sur le plan métabolique — pourquoi elles recherchent le glucose, pourquoi la glutamine est importante, et pourquoi les régions d’une tumeur privées d’oxygène diffèrent des régions correctement approvisionnées. La question de savoir si cette compréhension donnera un jour naissance à des traitements qui aident réellement les patients de façon fiable, plutôt qu’à de simples hypothèses plausibles, reste ouverte et fait encore l’objet de recherches.