Comment les cellules cancéreuses reprogramment leurs mitochondries pour croître, se propager et résister aux traitements

La plupart des cellules produisent l’essentiel de leur énergie à l’intérieur des mitochondries, ces petites structures longtemps surnommées les « centrales énergétiques » de la cellule. Normalement, une cellule ne fermente les sucres pour obtenir rapidement de l’énergie que lorsque l’oxygène se fait rare, comme un sprinteur qui compte sur un bref effort anaérobie plutôt que sur une allure aérobie régulière. Les cellules cancéreuses se comportent souvent différemment. Même lorsque l’oxygène est abondant, de nombreuses tumeurs fonctionnent principalement grâce à cette voie plus rapide mais moins efficace, appelée glycolyse. Ce phénomène a été décrit pour la première fois par Otto Warburg dans les années 1950 et est désormais connu sous le nom d’effet Warburg.

Pendant des décennies, cette observation a laissé penser qu’un problème était survenu à l’intérieur des mitochondries de ces cellules. Des travaux ultérieurs ont considérablement nuancé cette interprétation. Les chercheurs ont montré que la glycolyse aérobie ne concerne pas uniquement l’énergie. Elle fournit aussi les matières premières dont une cellule qui se divise rapidement a besoin pour fabriquer de nouveaux fragments d’ADN, des protéines et des membranes. Une cellule tumorale en croissance a donc besoin de matériaux de construction autant que de carburant, et la glycolyse fournit les deux plus rapidement que la respiration mitochondriale, ou phosphorylation oxydative (OXPHOS), ne peut le faire.

Réutilisées, et non défectueuses

Dire que les mitochondries sont « défectueuses » dans les cellules cancéreuses ne décrit pas ce qui se passe dans la plupart des cas. De nombreuses tumeurs conservent des mitochondries tout à fait capables d’assurer la phosphorylation oxydative ; elles modifient simplement l’importance qu’elles lui accordent. Ce rééquilibrage des voies énergétiques est désormais considéré comme l’une des caractéristiques de la biologie du cancer, au même titre que des traits mieux connus comme la division incontrôlée et la résistance à la mort cellulaire. Autrement dit, le métabolisme n’est pas un simple effet secondaire du cancer. C’est l’un des moyens par lesquels une tumeur s’organise pour continuer à croître.

Le changement qui détermine si une cellule vit ou meurt

Les mitochondries font bien plus que produire de l’énergie. Elles contrôlent aussi un processus intégré d’autodestruction appelé apoptose, qui élimine normalement les cellules endommagées ou inutiles avant qu’elles ne puissent causer de dommages. Lorsque les mitochondries d’une cellule libèrent certaines protéines internes dans le cytoplasme environnant, cette libération déclenche une réaction en chaîne qui désassemble la cellule de l’intérieur. Les cellules cancéreuses trouvent fréquemment des moyens de bloquer cette libération, maintenant ainsi le mécanisme d’autodestruction désactivé.

C’est en partie pourquoi des cellules endommagées qui devraient mourir continuent plutôt à se diviser. Cela aide également à comprendre pourquoi certains traitements contre le cancer, qui agissent notamment en déclenchant l’apoptose, perdent leur efficacité lorsqu’une tumeur a trouvé un moyen de contourner ce point de contrôle particulier.

Des mitochondries en mouvement

Les mitochondries ne sont pas des objets fixes et immobiles à l’intérieur d’une cellule. Elles se séparent et fusionnent constamment, dans un processus appelé dynamique mitochondriale. Cette fission et cette fusion permettent à une cellule de réparer des segments mitochondriaux endommagés, de les redistribuer pendant la division et d’ajuster la quantité d’énergie produite en situation de stress. Dans les cellules cancéreuses, cette flexibilité semble favoriser à la fois la prolifération et la survie, offrant aux tumeurs un autre moyen de s’adapter lorsque les conditions changent, par exemple lorsque l’oxygène ou les nutriments deviennent rares au cœur d’une masse en croissance.

Emprunter de l’énergie aux cellules voisines

L’une des découvertes les plus surprenantes dans ce domaine est que les mitochondries ne restent pas toujours confinées à la cellule qui les a produites. Des expériences ont montré que des mitochondries entières, et même de l’ADN mitochondrial (mtDNA), le petit ensemble distinct d’instructions génétiques que contiennent les mitochondries, peuvent passer d’une cellule à l’autre. Dans des études en laboratoire, des cellules cancéreuses qui avaient perdu leur propre mtDNA ont retrouvé leur capacité à respirer et à former des tumeurs après avoir acquis du matériel génétique mitochondrial provenant de cellules voisines.

D’autres expériences ont montré que des cellules cancéreuses peuvent prélever directement des mitochondries auprès de cellules voisines des vaisseaux sanguins, par l’intermédiaire de minuscules ponts en forme de tubes reliant les deux cellules. Ce transfert a réduit de manière mesurable la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Ces résultats sont frappants, mais ils proviennent principalement de cultures cellulaires et de modèles animaux. La question de savoir si ce type de transfert se produit à une échelle significative dans les tumeurs humaines et dans quelle mesure il contribue à la résistance aux traitements chez les patients fait encore l’objet de recherches.

Quand les mitochondries redeviennent essentielles

Toutes les cellules cancéreuses ne fonctionnent pas de la même manière. Certaines populations, notamment certaines cellules souches cancéreuses — un sous-ensemble de cellules tumorales dont on pense qu’elles favorisent les rechutes et résistent aux traitements — dépendent davantage de la phosphorylation oxydative que de la glycolyse. Dans des modèles de cancer du pancréas, les cellules tumorales qui ont survécu après l’inactivation volontaire d’un gène clé favorisant le cancer se sont révélées fortement dépendantes du fonctionnement mitochondrial pour rester en vie.

D’autres travaux sur les cellules souches du cancer du pancréas ont montré que ces cellules peuvent faire alterner leur stratégie métabolique, en s’appuyant davantage sur la respiration mitochondriale dans certaines conditions et davantage sur la glycolyse dans d’autres. Cette flexibilité, parfois appelée plasticité métabolique, pourrait rendre ces cellules particulières plus difficiles à éliminer avec des traitements fondés sur une seule source d’énergie supposée.

Alimenter la propagation

Les mitochondries semblent également jouer un rôle lorsque les cellules cancéreuses quittent la tumeur d’origine et se déplacent vers d’autres régions de l’organisme, un processus appelé métastase. Des recherches ont établi un lien entre l’augmentation de la biogenèse mitochondriale — la production de nouvelles mitochondries — associée à une activité accrue de la phosphorylation oxydative, et la capacité des cellules cancéreuses à survivre à ce déplacement et à établir de nouvelles tumeurs dans des tissus éloignés. Pour au moins certaines cellules cancéreuses, des mitochondries fonctionnelles ne représentent pas un handicap à minimiser. Elles ressemblent plutôt à un atout mobilisé activement pour favoriser la propagation.

Une molécule à double tranchant

Les mitochondries produisent naturellement des espèces réactives de l’oxygène (ROS) comme sous-produit de la production d’énergie. En grandes quantités, les ROS endommagent l’ADN, les protéines et les membranes cellulaires, ce qui explique en partie pourquoi ce type de stress oxydatif est généralement considéré comme nocif. Mais à de faibles niveaux contrôlés, ces mêmes molécules servent de signaux et orientent les cellules vers la croissance et la survie plutôt que vers les dommages.

Dans le cancer, cette double identité est particulièrement importante. Des niveaux modérés de ROS peuvent favoriser la croissance tumorale, tandis qu’une augmentation des ROS au-delà de ce qu’une cellule peut tolérer peut au contraire provoquer des dommages ou la mort. Cette tension explique pourquoi les ROS mitochondriales ont été décrites à la fois comme un outil exploité par les tumeurs et comme une faiblesse potentielle, selon la dose et le contexte cellulaire environnant.

Ce que suggère une vision d’ensemble

Pris ensemble, ces travaux considèrent les mitochondries comme des participantes actives au cancer, et non comme de simples spectatrices passives ou des mécanismes défaillants. Elles contribuent à déterminer si une cellule vit ou meurt, adaptent leur forme et leur nombre en situation de stress, passent parfois d’une cellule à l’autre et favorisent à la fois la croissance d’une tumeur primitive et sa propagation ailleurs dans l’organisme.

Comme le comportement mitochondrial varie fortement selon les types de cancer, et même entre les cellules d’une même tumeur, aucune explication unique ne s’applique partout. Certaines tumeurs dépendent presque entièrement de la glycolyse ; d’autres ont clairement besoin de mitochondries fonctionnelles pour survivre. Cette variabilité explique précisément pourquoi les mitochondries suscitent de l’intérêt en tant que cible thérapeutique potentielle, même si ces travaux restent largement expérimentaux.

Les approches visant à perturber le métabolisme des cellules cancéreuses, notamment le fonctionnement mitochondrial, sont étudiées en laboratoire et dans des modèles animaux, mais ne sont pas encore établies comme des traitements courants pour les patients. Des stratégies alimentaires telles que le jeûne ou l’alimentation cétogène sont parfois évoquées dans ce contexte, mais les données actuelles ne permettent pas de les considérer comme des traitements anticancéreux éprouvés. Ce qui est plus clair, c’est le changement de perspective lui-même : comprendre comment une tumeur gère son énergie et ses mitochondries est devenu essentiel pour comprendre comment elle croît, résiste aux traitements et se propage.