Pourquoi certains cancers du sein sont dits « triple négatifs » et ce que cela signifie pour le traitement

Lorsqu’une tumeur du sein est diagnostiquée, les anatomopathologistes recherchent trois marqueurs spécifiques avant toute autre étape. Deux sont des récepteurs hormonaux : le récepteur aux œstrogènes et le récepteur à la progestérone, des protéines présentes sur la cellule cancéreuse qui répondent aux signaux hormonaux circulant dans l’organisme. Le troisième est HER2, une protéine qui favorise la croissance et se trouve à la surface de la cellule. Si une tumeur est négative pour ces trois marqueurs, les médecins parlent de cancer du sein triple négatif. Cette seule appellation a un poids considérable, car la plupart des médicaments contre le cancer du sein ont été conçus pour s’attaquer à l’une de ces trois cibles.

Pourquoi l’absence de ces trois cibles change tout

Les tumeurs positives aux récepteurs hormonaux peuvent être traitées par des médicaments qui bloquent les œstrogènes ou interrompent la production hormonale, coupant ainsi un signal dont le cancer dépend pour se développer. Les tumeurs HER2 positives peuvent être traitées par des médicaments conçus pour se fixer précisément à cette protéine. Les tumeurs triple négatives ne possèdent aucune de ces « prises ». C’est un peu comme essayer d’agripper une roche lisse et sans relief plutôt qu’une roche dotée de prises intégrées : les points d’ancrage habituels n’existent tout simplement pas.

Cette absence ne signifie pas que la tumeur est impossible à traiter. La chimiothérapie standard reste efficace contre le cancer du sein triple négatif, souvent de manière assez importante au début. Mais pendant des décennies, la chimiothérapie a été pour ainsi dire la seule option disponible, ce qui explique pourquoi la maladie triple négative a acquis la réputation d’être le sous-type de cancer du sein le plus difficile à traiter.

Un même nom pour plusieurs maladies

Le terme « triple négatif » est défini par ce qui manque à une tumeur, et non par ce qu’elle est ; cette distinction s’avère importante. En 2000, une équipe dirigée par Charles Perou a utilisé l’analyse de l’expression génique, une technique qui mesure quels gènes sont activés dans une tumeur, pour montrer que le cancer du sein se divise en réalité en plusieurs groupes moléculaires distincts, désormais appelés sous-types intrinsèques. L’un d’eux, appelé cancer du sein de type basal, recouvre en grande partie les tumeurs triple négatives, même si les deux catégories ne sont pas parfaitement identiques. Une étude ultérieure a confirmé que cette distinction avait une véritable portée clinique, et ne constituait pas seulement une tendance statistique.

Dix ans plus tard, des chercheurs ont approfondi cette classification en analysant l’activité des gènes dans un vaste ensemble de tumeurs spécifiquement triple négatives. Ils ont constaté que ce groupe se divisait en plusieurs sous-types supplémentaires, chacun présentant une biologie quelque peu différente : certains étant plus actifs sur le plan immunologique, d’autres dépendant davantage de certains signaux de croissance. Aujourd’hui, cette sous-classification plus fine reste principalement un outil de recherche plutôt qu’un examen clinique courant. Elle contribue néanmoins à expliquer un phénomène que les médecins avaient observé depuis longtemps : les tumeurs triple négatives n’évoluent pas toutes de la même manière et ne répondent pas toutes exactement de la même façon au traitement.

Qui développe cette maladie, et quel est le lien avec BRCA1 ?

Le cancer du sein triple négatif n’est pas réparti de manière uniforme dans la population. De grandes études de cohortes ont montré qu’il survient de façon disproportionnée chez les femmes plus jeunes et semble plus fréquent chez les femmes afro-américaines que chez les femmes d’autres origines. Il s’agit de tendances observées à l’échelle des populations, et non de prédictions individuelles ; elles renseignent donc peu sur le risque personnel d’une personne donnée.

La génétique contribue à expliquer ce phénomène. Les femmes qui héritent d’une copie mutée de BRCA1, un gène dont le rôle normal est de contribuer à la réparation de l’ADN endommagé, sont particulièrement susceptibles de développer des tumeurs triple négatives de type basal si elles développent un cancer du sein. En revanche, les mutations de BRCA2 sont plus souvent associées à une maladie positive aux récepteurs hormonaux. La raison exacte pour laquelle la perte de BRCA1 oriente les tumeurs vers ce profil particulier n’est pas entièrement établie, mais l’association est suffisamment constante pour qu’un conseil génétique soit désormais proposé de manière courante aux patientes plus jeunes atteintes d’un cancer triple négatif et à celles qui présentent de nombreux antécédents familiaux.

Une histoire difficile, mais une situation qui évolue

Pendant une grande partie des dernières décennies, un diagnostic de cancer triple négatif était associé à un pronostic à court terme plus défavorable que celui d’une maladie positive aux récepteurs hormonaux. Les données de cohortes recueillies au milieu des années 2000 ont montré des taux plus élevés de récidive précoce — c’est-à-dire le retour du cancer au cours des premières années suivant le traitement — chez les patientes atteintes d’un cancer triple négatif que chez celles dont les tumeurs portaient des récepteurs hormonaux. Cela restait vrai même si, initialement, la chimiothérapie était généralement efficace contre les tumeurs triple négatives.

Les résultats à long terme sont plus nuancés qu’une seule statistique ne le laisse entendre ; ils varient selon le sous-type de la tumeur, le stade au moment du diagnostic et la précocité de la détection du cancer. L’écart entre les résultats des cancers triple négatifs et ceux des cancers positifs aux récepteurs hormonaux s’est également réduit à mesure que les options thérapeutiques se sont diversifiées. L’absence de cible hormonale ou HER2 n’a jamais rendu le cancer impossible à traiter, mais elle l’a rendu plus difficile à viser avec précision ; c’est précisément ce que les recherches menées ces dernières années cherchent à changer.

De nouveaux traitements ciblant les points faibles du cancer triple négatif

Trois axes de recherche distincts ont donné aux patientes atteintes d’un cancer triple négatif des options allant au-delà de la chimiothérapie standard, chacun exploitant une vulnérabilité biologique différente.

Le premier cible le défaut de réparation de l’ADN créé par les mutations de BRCA1 et BRCA2. Une classe de médicaments appelée inhibiteurs de PARP bloque une enzyme de réparation de l’ADN de secours, dont les cellules porteuses d’une mutation de BRCA dépendent davantage lorsque leur principale voie de réparation est déjà défaillante. Lorsque plus aucun des deux systèmes de réparation ne fonctionne, les dommages s’accumulent dans la cellule cancéreuse jusqu’à entraîner sa mort, tandis que les cellules normales, qui disposent encore d’une voie de réparation fonctionnelle, tolèrent relativement bien le médicament. Un essai clinique randomisé de l’inhibiteur de PARP olaparib a montré une amélioration des résultats chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique et porteuses de mutations héréditaires de BRCA, notamment dans les cas triple négatifs.

Le deuxième axe de recherche est l’immunothérapie. Bien qu’elles ne possèdent pas de cibles hormonales ou HER2, les tumeurs triple négatives ont tendance à être plus visibles pour le système immunitaire que les autres sous-types de cancer du sein. Les médicaments appelés inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, comme le pembrolizumab, agissent en relâchant un frein que le système immunitaire s’impose normalement à lui-même, libérant ainsi les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent la tumeur. Des essais cliniques associant le pembrolizumab à la chimiothérapie ont montré une amélioration des résultats chez certaines patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif.

La troisième approche utilise des conjugués anticorps-médicament, des traitements qui fixent une charge de chimiothérapie à un anticorps conçu pour rechercher une protéine fréquente sur les cellules cancéreuses triple négatives, afin d’administrer le médicament avec davantage de précision qu’une chimiothérapie administrée seule. Un essai randomisé du conjugué anticorps-médicament sacituzumab govitecan a montré un bénéfice clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique déjà traité.

Aucun de ces traitements ne fonctionne chez toutes les patientes. L’éligibilité dépend des caractéristiques génétiques et moléculaires spécifiques de la tumeur, et toutes les tumeurs triple négatives ne présentent pas de mutation de BRCA, une forte visibilité immunitaire ou la protéine que les conjugués anticorps-médicament sont conçus pour repérer. Ce qui a véritablement changé, c’est le principe même de la prise en charge. Un diagnostic autrefois défini presque entièrement par ce qui était absent est désormais, de plus en plus, défini et traité en fonction de ce que chaque tumeur possède réellement.