Comment l’obésité et la résistance à l’insuline augmentent le risque de cancer

Les médecins remarquent depuis longtemps que les personnes ayant davantage de masse grasse développent plus souvent certains cancers. Pendant des décennies, cette tendance a été considérée comme une simple corrélation statistique, le genre de phénomène associé à presque tout dans la vie moderne. De grandes études portant sur des millions de personnes et sur plusieurs types de cancer ont considérablement précisé le tableau. La véritable question n’est désormais plus de savoir si l’obésité et le cancer vont de pair, mais pourquoi.

Ce que montrent réellement les données de population

Une revue systématique regroupant des dizaines d’études à long terme a montré qu’un indice de masse corporelle plus élevé est associé à une incidence accrue de plusieurs cancers distincts, et pas seulement d’un ou deux. Cette tendance a été observée dans différentes populations et avec différents plans d’étude, ce qui explique en partie pourquoi les chercheurs, notamment Andrew Renehan, qui a dirigé l’une des plus importantes de ces revues, considèrent cette association comme allant au-delà d’une simple coïncidence. Une analyse mondiale distincte a estimé qu’une part significative des cas de cancer dans le monde peut être statistiquement attribuée à un indice de masse corporelle élevé. Cela ne signifie pas que chaque cas de ces cancers est lié au poids. Cela signifie qu’à l’échelle d’une population, le fait de porter un excès de masse grasse augmente de manière mesurable la probabilité de développer certains types de cancer.

Résistance à l’insuline : bien plus qu’un problème de glycémie

L’obésité s’accompagne souvent d’une résistance à l’insuline, un état dans lequel les cellules ne répondent plus normalement au signal de l’insuline leur indiquant d’absorber le sucre présent dans le sang. Le pancréas compense en produisant davantage d’insuline, ce qui entraîne une hyperinsulinémie, c’est-à-dire des taux d’insuline durablement élevés dans le sang. La résistance à l’insuline est généralement évoquée comme un précurseur du diabète de type 2, mais un rapport de consensus de chercheurs spécialisés dans le cancer et le diabète a conclu qu’elle joue un rôle dans le risque de cancer indépendamment du poids corporel. Cette distinction est importante : une personne peut présenter un risque supplémentaire lié à l’insuline même si son poids semble normal sur un graphique.

Le signal de croissance à l’intérieur de la cellule

L’insuline n’est pas seulement une hormone qui régule la glycémie. Elle intervient aussi dans un circuit de croissance cellulaire partagé avec une hormone étroitement apparentée appelée IGF-1, abréviation de facteur de croissance analogue à l’insuline 1. Les travaux du chercheur Michael Pollak ont décrit comment la liaison de l’insuline et de l’IGF-1 à leurs récepteurs active un relais interne appelé voie PI3K/AKT/mTOR, une chaîne de protéines de signalisation qui indique à la cellule de croître, de se diviser et de résister à la mort. Dans une cellule saine, ce relais s’active après un repas, puis son activité diminue. Dans une cellule qui a déjà acquis des mutations favorisant le cancer, le même signal peut agir comme du combustible ajouté à un feu qui couve déjà. En accord avec ce mécanisme, les personnes présentant des taux circulants plus élevés d’IGF-1 et des taux plus faibles de sa protéine de liaison, qui maintient normalement l’IGF-1 sous contrôle, présentent un risque accru de certains cancers dans des analyses combinées d’études fondées sur des prélèvements sanguins.

Le tissu adipeux, un organe actif de signalisation

Il est utile de ne plus considérer la graisse comme une simple réserve inerte. Le tissu adipeux libère ses propres messagers de type hormonal, appelés adipokines, notamment la leptine et l’adiponectine, et l’équilibre entre ces substances se modifie lorsque la masse grasse augmente. L’expansion du tissu adipeux attire également des cellules immunitaires et entretient une inflammation chronique de faible intensité, c’est-à-dire une activité immunitaire persistante mais modérée qui, au fil des mois et des années, peut remodeler l’environnement des tissus voisins. Les chercheurs qui ont examiné ces données ont avancé que cet environnement inflammatoire favorise la croissance tumorale par des voies distinctes de la signalisation de l’insuline et de l’IGF-1, même si ces deux systèmes interagissent probablement.

Pourquoi le cancer du sein après la ménopause se distingue

Parmi les cancers associés à l’obésité, le cancer du sein postménopausique présente l’un des liens mécanistiques les plus clairs. Après la ménopause, les ovaires cessent de produire des œstrogènes, mais le tissu adipeux devient la principale source restante de ces hormones dans l’organisme. Une plus grande quantité de tissu adipeux signifie une production accrue d’œstrogènes, et les œstrogènes constituent un signal de croissance pour de nombreuses tumeurs du sein. Cet effet semble s’ajouter à l’augmentation de l’activité de l’insuline et de l’IGF-1, créant une pression de croissance convergente sur le tissu mammaire. Cette combinaison explique probablement en partie pourquoi le lien entre obésité et cancer du sein semble plus marqué après la ménopause qu’avant celle-ci, lorsque les œstrogènes ovariens prédominent quelle que soit la masse grasse.

La perte de poids réduit-elle le risque de cancer ?

Si l’excès de masse grasse et les hormones qu’il génère augmentent le risque, la perte de poids permet-elle de l’inverser ? La Swedish Obese Subjects Study, dirigée par Lars Sjöström, a suivi pendant plusieurs années des patients obèses après une chirurgie bariatrique et les a comparés à des patients similaires qui n’avaient pas subi d’intervention. Le groupe opéré a développé moins de cancers au cours de la période de suivi. Il s’agit d’un résultat réel, mais il provient d’une population chirurgicale spécifique et étroitement surveillée, et non d’une démarche générale de perte de poids ; il décrit une tendance à l’échelle d’une population plutôt qu’une garantie pour une personne donnée. Il n’établit pas que la perte de poids obtenue uniquement par l’alimentation ou les changements de mode de vie produirait le même effet, et ne doit pas être interprété comme la preuve que la perte de poids constitue un traitement contre le cancer.

Où en est la science

Dans leur ensemble, ces données ont fait passer l’obésité d’une préoccupation vague liée au mode de vie à un facteur de risque de cancer reconnu et modifiable. Des organisations professionnelles d’oncologie, notamment l’American Society of Clinical Oncology, ont publié des déclarations officielles qui le reconnaissent. Toutefois, les mécanismes biologiques décrits ici sont observés à l’échelle des populations et relèvent de probabilités. Ils décrivent une modification des probabilités dans de grands groupes de personnes, et non une issue déterminée pour un individu ; ils ne signifient pas non plus que le cancer d’une personne, une fois diagnostiqué, a été causé par son poids. Ce qui reste moins établi, c’est la part du risque attribuable spécifiquement à la signalisation de l’insuline et de l’IGF-1, par rapport à l’inflammation ou à d’autres facteurs associés à l’excès de masse grasse. Démêler ces différents facteurs reste un domaine de recherche actif.