Qu’est-ce qui cause la leucémie ? Génétique, environnement et hasard

La leucémie n’est pas une maladie unique. Il s’agit d’un groupe de cancers qui prennent naissance dans la moelle osseuse, le tissu mou situé à l’intérieur des os, où sont produites les cellules sanguines. En cas de leucémie, la moelle produit des globules blancs anormaux qui n’arrivent pas à maturité correctement et prennent la place des globules rouges, des plaquettes et des globules blancs sains dont l’organisme a besoin.

Les médecins classent les leucémies selon deux axes. La leucémie aiguë évolue rapidement, à partir de cellules immatures, et nécessite généralement un traitement urgent. La leucémie chronique se développe lentement, à partir de cellules plus matures, et ne nécessite parfois aucun traitement immédiat. Une seconde distinction sépare les leucémies myéloïdes, qui apparaissent à partir de cellules destinées à devenir des globules rouges, des plaquettes ou certains globules blancs, des leucémies lymphoïdes, qui apparaissent à partir de cellules destinées normalement à devenir des lymphocytes, un élément essentiel du système immunitaire. Ces distinctions sont importantes, car les causes de chaque type ne sont pas identiques. Aucun facteur déclencheur unique n’explique la leucémie. Elle résulte généralement d’une combinaison de facteurs génétiques héréditaires, de mutations acquises au cours de la vie, d’expositions extérieures et du simple hasard.

Le remaniement chromosomique qui a transformé la génétique du cancer

Au début des années 1970, la chercheuse Janet Rowley a identifié un phénomène inattendu dans les cellules de la leucémie myéloïde chronique : un fragment d’un chromosome avait échangé sa place avec un fragment d’un autre chromosome. Le chromosome raccourci qui en résultait a été appelé chromosome de Philadelphie. Il s’agissait de la première anomalie génétique constamment associée à un cancer humain spécifique. Cette découverte a contribué à établir que le cancer pouvait être compris, du moins en partie, comme une maladie génétique se développant à l’intérieur de cellules individuelles.

Ce remaniement crée un nouveau gène anormal appelé BCR-ABL1. Il n’est pas héréditaire : il se forme au cours de la vie, dans une seule cellule sanguine. Le gène produit une protéine qui agit comme un interrupteur bloqué en position « marche », poussant la cellule à croître et à se diviser sans les mécanismes de contrôle habituels. Ce type de modification, une mutation qui survient dans une cellule plutôt que d’être transmise par un parent, est appelé mutation somatique. Elle se distingue des mutations présentes dès la naissance dans toutes les cellules de l’organisme.

La leucémie aiguë myéloïde possède ses propres mutations somatiques fréquemment impliquées. Des mutations dans deux gènes, FLT3 et NPM1, sont observées dans une proportion importante des cas et influencent l’évolution de la maladie ainsi que sa réponse au traitement. Les chercheurs ont notamment identifié le rôle de NPM1 dans ces leucémies après avoir constaté un phénomène inhabituel : la protéine produite par ce gène apparaissait au mauvais endroit dans la cellule. Comme le chromosome de Philadelphie, ces mutations apparaissent au cours de la vie plutôt que d’être héritées.

Quand le risque de leucémie se retrouve dans les familles

Certaines personnes naissent avec une configuration génétique qui rend la leucémie nettement plus probable. Le syndrome de Down, dû à une copie supplémentaire du chromosome 21, est associé à un risque considérablement plus élevé de leucémie aiguë pendant l’enfance que chez les enfants qui n’en sont pas atteints. Le mécanisme précis reliant ce chromosome supplémentaire au risque de leucémie n’est pas simple, mais l’augmentation du risque est bien établie.

Une autre partie du risque de leucémie est liée à des mutations présentes dès la naissance dans toutes les cellules de l’organisme, appelées mutations germinales. Le syndrome de Li-Fraumeni, causé par une modification héréditaire du gène TP53, augmente la susceptibilité non seulement à la leucémie, mais aussi à plusieurs autres cancers. TP53 aide normalement les cellules à détecter les dommages de l’ADN et à y répondre ; une anomalie héréditaire de ce gène prive donc l’organisme d’une protection contre le dérèglement cellulaire. L’anémie de Fanconi fonctionne différemment, mais va dans le même sens : il s’agit d’une maladie héréditaire des systèmes utilisés par les cellules pour réparer l’ADN endommagé, et les personnes qui en sont atteintes présentent un risque nettement accru de leucémie au cours de leur vie.

Ces syndromes héréditaires sont rares. La plupart des personnes diagnostiquées d’une leucémie n’en présentent aucun. Mais pour le petit nombre de familles porteuses de ces mutations, ils représentent une source claire et quantifiable d’augmentation du risque.

De faibles influences génétiques aux mutations rares à fort impact

Chez la plupart des personnes, le risque de leucémie n’est pas déterminé par un gène unique et puissant. Les études pangénomiques, qui analysent l’ADN d’un grand nombre de personnes afin de repérer de petites différences associées à une maladie, ont identifié plusieurs variants génétiques associés à la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant. Contrairement aux mutations responsables du syndrome de Li-Fraumeni ou de l’anémie de Fanconi, aucun de ces variants n’a, à lui seul, une influence importante. Chacun n’augmente que légèrement le risque.

Cette distinction est importante pour comprendre le risque génétique en général. Une mutation héréditaire rare à fort impact peut augmenter considérablement la probabilité qu’une personne développe la maladie. Un variant fréquent découvert grâce à une analyse pangénomique a un effet beaucoup plus subtil : il modifie légèrement les probabilités au sein d’une population, sans déterminer le destin d’une personne donnée. La plupart des personnes porteuses de ces variants fréquents ne développeront jamais de leucémie.

Rayonnements, substances chimiques et traitements pouvant entraîner une leucémie ultérieure

Indépendamment de la génétique propre à l’organisme, quelques expositions environnementales et médicales sont des causes établies de leucémie. Les rayonnements ionisants, c’est-à-dire les rayonnements à haute énergie présents dans la radiothérapie, certains examens d’imagerie médicale et les expositions nucléaires, sont suffisamment puissants pour endommager directement l’ADN et sont depuis longtemps reconnus comme un facteur de risque de leucémie. Le benzène, un produit chimique industriel présent dans certains carburants et solvants, endommage les cellules de la moelle osseuse et augmente le risque de leucémie en cas d’exposition importante et prolongée.

Une cause apparentée et quelque peu paradoxale vient du traitement du cancer lui-même. Certains médicaments de chimiothérapie, en particulier les agents alkylants et les inhibiteurs de la topoisomérase II, ainsi que la radiothérapie administrée pour un cancer antérieur, peuvent endommager l’ADN des cellules souches hématopoïétiques saines. Des années plus tard, ces dommages peuvent entraîner une seconde leucémie liée au traitement. Ces médicaments agissent en endommageant l’ADN des cellules cancéreuses à croissance rapide ; c’est aussi la raison pour laquelle ils peuvent parfois endommager suffisamment les cellules normales de la moelle pour provoquer l’apparition ultérieure d’un nouveau cancer. Cela ne signifie pas que ces traitements ne devraient pas être utilisés ; cela signifie que ce risque faible et différé est un compromis reconnu et étudié, et non un échec inattendu du traitement.

L’infection virale est à l’origine d’une petite proportion bien particulière des cas de leucémie. L’infection par le virus lymphotrope T humain de type 1 peut entraîner une leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte, une maladie rare concentrée dans certaines régions du monde. Il s’agit de l’une des rares causes infectieuses connues de leucémie, même si la grande majorité des cas de leucémie ne sont liés à aucun facteur viral.

Le processus naturel de vieillissement du sang

Avec l’âge, les cellules souches sanguines accumulent progressivement des mutations, comme toute cellule au fil de décennies de divisions. Parfois, une cellule souche mutée commence à prendre le dessus sur ses voisines et se multiplie jusqu’à représenter une proportion anormalement importante des cellules sanguines d’une personne. Cet état, appelé hématopoïèse clonale, devient plus fréquent avec l’âge. Il a été caractérisé dans de grandes études génétiques, notamment dans des travaux dirigés par le chercheur Siddhartha Jaiswal, il y a environ dix ans.

L’hématopoïèse clonale n’est pas une leucémie. La plupart des personnes qui en sont atteintes ne développeront jamais de cancer du sang. Toutefois, elle augmente le risque statistique d’en développer un par la suite, y compris une leucémie. C’est pourquoi les chercheurs la considèrent aujourd’hui comme un état précurseur qu’il est utile de comprendre, plutôt que comme un diagnostic à redouter.

Le tabagisme et les limites du risque lié au mode de vie

Le tabagisme présente une association modeste mais réelle avec la leucémie aiguë myéloïde, confirmée par des analyses regroupant plusieurs études. L’ampleur de cet effet est bien moindre que le risque associé à une exposition importante au benzène ou aux rayonnements thérapeutiques. Le tabagisme fait partie des causes possibles de leucémie, mais comme un facteur contributif parmi d’autres, et non comme un facteur dominant.

Ce que l’ensemble de ces éléments indique

La leucémie résulte de plusieurs catégories de risques qui se superposent : des syndromes héréditaires rares mais puissants, des variants génétiques fréquents qui ne modifient que très peu le risque individuellement, des mutations somatiques qui s’accumulent avec l’âge, des expositions environnementales et chimiques spécifiques, des infections virales occasionnelles et les effets parfois inévitables du traitement d’un cancer antérieur. Aucun de ces facteurs ne garantit l’apparition de la maladie, et la plupart des personnes qui en présentent un, voire plusieurs, ne développeront jamais de leucémie.

C’est la réalité du risque génétique en général. Il décrit des probabilités au sein de groupes de personnes, et non des certitudes pour une personne donnée. Comprendre quels facteurs sont bien établis, comme les rayonnements et certains syndromes héréditaires, et lesquels restent des associations modestes encore en cours de précision, comme le tabagisme ou les variants génétiques fréquents, permet de conserver une vision scientifiquement exacte plutôt qu’alarmiste.