Ce que les polypes du côlon révèlent sur le développement du cancer colorectal

Un polype du côlon est une petite masse de tissu supplémentaire qui se développe sur la paroi interne du côlon ou du rectum. De nombreuses personnes qui passent une coloscopie présentent au moins un polype. La découverte d’un polype ne signifie pas que l’on vous a diagnostiqué un cancer. La très grande majorité reste inoffensive toute la vie, et certains types ne deviennent presque jamais dangereux.

Pourtant, plusieurs décennies de recherche montrent que la plupart des cancers colorectaux n’apparaissent pas spontanément. Ils se développent à partir de certains types de polypes, souvent sur de nombreuses années, à la faveur de changements biologiques identifiables. Comprendre ce processus explique pourquoi certains polypes préoccupent davantage les médecins que d’autres et pourquoi leur ablation au cours d’une coloscopie peut prévenir le cancer avant même qu’il ne commence.

La voie classique : de la muqueuse normale à la tumeur invasive

La voie la mieux étudiée est appelée séquence adénome-carcinome. Elle décrit la manière dont les cellules normales de la muqueuse du côlon accumulent progressivement des altérations génétiques, en passant par un stade intermédiaire d’adénome avant de devenir un cancer invasif. Ce modèle, décrit en détail par Eric Fearon et Bert Vogelstein, reste aujourd’hui la base de la compréhension scientifique du cancer colorectal.

La séquence commence généralement par une mutation du gène APC. APC agit normalement comme une pédale de frein, en limitant un signal de croissance qui indique aux cellules du côlon quand se diviser. Lorsque APC est endommagé, ce frein ne fonctionne plus et les cellules se multiplient davantage qu’elles ne le devraient, formant le premier adénome visible.

À mesure qu’un adénome se développe, il acquiert généralement d’autres mutations. Un gène appelé KRAS mute souvent ensuite, poussant les cellules à croître même lorsqu’elles ne devraient pas. Plus tard, le gène TP53, parfois surnommé le gardien du génome parce qu’il empêche normalement les cellules endommagées de continuer à se diviser, cesse lui aussi fréquemment de fonctionner. La perte de la fonction de TP53 est liée à l’étape finale vers le cancer invasif, lorsque les cellules anormales acquièrent la capacité de franchir les limites des tissus. À chaque étape, les anatomopathologistes peuvent observer au microscope une dysplasie croissante, c’est-à-dire des profils anormaux de croissance cellulaire.

Cette progression par étapes est bien établie, mais elle décrit une tendance et non une certitude. La plupart des adénomes ne franchissent jamais toutes les étapes de la séquence. Seule une minorité évolue jusqu’au cancer et, lorsqu’elle se produit, cette progression s’étale généralement sur de nombreuses années.

Tous les polypes ne présentent pas le même risque

Les polypes ne sont pas tous constitués de la même manière et leur risque de cancer varie en conséquence. Les polypes hyperplasiques, le type le plus souvent découvert lors d’une coloscopie, présentent généralement un risque très faible de devenir cancéreux. Les polypes adénomateux présentent un risque sensiblement plus élevé, qui tend à augmenter avec leur taille et leur mode de croissance. Certains polypes festonnés, reconnaissables à leur aspect en dents de scie au microscope, présentent également un véritable potentiel malin, bien qu’ils aient autrefois été classés parmi les polypes hyperplasiques à faible risque.

Cette distinction est importante en pratique. C’est notamment pourquoi les médecins examinent attentivement le tissu d’un polype retiré plutôt que de traiter tous les polypes comme s’ils étaient interchangeables.

Une deuxième voie : la voie festonnée

Tous les cancers colorectaux ne suivent pas la séquence classique APC-KRAS-TP53. Les recherches ont identifié une voie distincte, appelée voie festonnée, qui commence différemment et suit sa propre logique moléculaire.

Cette voie commence souvent par une mutation du gène BRAF plutôt que d’APC. Elle implique également des changements chimiques étendus de l’ADN, connus sous le nom de phénotype de méthylation des îlots CpG, ou CIMP, dans lequel de nombreux gènes sont réduits au silence par méthylation plutôt que par mutation. L’effet pratique peut ressembler à la perte d’un gène suppresseur de tumeur, même si la séquence de l’ADN elle-même n’a pas changé. Les cancers qui apparaissent de cette manière ont tendance à présenter un aspect et un comportement quelque peu différents de ceux des tumeurs classiques issues d’adénomes, ce qui explique notamment pourquoi les polypes festonnés sont désormais considérés comme une catégorie à part.

Une troisième voie : lorsque la réparation de l’ADN échoue

Une troisième voie vers le cancer colorectal ne commence pas du tout par une mutation spécifique favorisant la croissance. Elle débute plutôt lorsqu’une cellule perd sa capacité à corriger les erreurs de copie quotidiennes dans son propre ADN. Les cellules saines disposent d’un système intégré de vérification, appelé réparation des mésappariements, qui corrige les petites erreurs commises chaque fois que l’ADN est copié. Lorsque ce système tombe en panne, les erreurs s’accumulent rapidement, en particulier dans de courtes séquences répétitives de l’ADN appelées microsatellites. Ce profil caractéristique, connu sous le nom d’instabilité des microsatellites, marque les tumeurs apparues selon un mécanisme fondamentalement différent de l’instabilité chromosomique de la séquence classique.

Cette défaillance de la réparation peut apparaître par hasard au sein d’une seule tumeur, mais elle peut aussi être héréditaire. Les personnes nées avec une copie défectueuse d’un gène de réparation des mésappariements présentent une affection appelée syndrome de Lynch, décrit en détail par Henry Lynch. Comme chaque cellule de leur organisme porte déjà un gène de réparation endommagé, les polypes des personnes atteintes du syndrome de Lynch ont besoin de beaucoup moins d’altérations supplémentaires pour évoluer. Cela contribue à expliquer pourquoi leurs cancers peuvent apparaître beaucoup plus rapidement et à un âge plus jeune que les cas sporadiques habituels.

Pourquoi la biologie justifie le dépistage

Ces trois voies sont différentes, mais elles ont un point commun : le cancer n’apparaît pas simplement d’un instant à l’autre. Il se développe par des stades intermédiaires qui peuvent persister pendant des années avant l’invasion. C’est précisément cette fenêtre que la coloscopie cherche à exploiter.

De vastes études ayant suivi des patients pendant plusieurs décennies ont constaté que l’ablation des polypes adénomateux lors d’une coloscopie, une intervention appelée polypectomie, est associée à une diminution significative du taux de cancer colorectal et du nombre de décès dus à cette maladie plus tard au cours de la vie. Cela ne signifie pas que la coloscopie garantit une protection à chaque personne. Cela signifie qu’à l’échelle des populations, interrompre le processus allant du polype au cancer en retirant le polype fonctionne. La logique est simple : si une lignée cellulaire a besoin de plusieurs changements successifs répartis sur plusieurs années pour devenir cancéreuse, la retirer à un stade précoce, encore bénin, empêche la suite de cette séquence de se dérouler.

Les gènes ne sont qu’une partie de l’histoire

Aucune de ces trois voies — classique, festonnée ou liée à un défaut de la réparation des mésappariements — ne repose uniquement sur des changements de la séquence de l’ADN. En plus des mutations, les tumeurs colorectales accumulent des altérations épigénétiques, c’est-à-dire des modifications chimiques qui changent la manière dont les gènes sont lus sans modifier le code génétique sous-jacent. Ces deux types de changements semblent agir ensemble tout au long du processus, plutôt que de constituer deux explications concurrentes.

Ce qui reste véritablement incertain, c’est de savoir pourquoi un polype donné, chez une personne donnée, emprunte une voie plutôt qu’une autre, et pourquoi tant de polypes semblent rester indéfiniment à un stade stable sans jamais achever la séquence. Des décennies de recherches moléculaires ont clarifié les étapes en jeu. Ce qui fait progresser un adénome donné — ou le protège contre toute progression — n’est toutefois pas encore pleinement compris.