Ce que les mutations BRCA signifient réellement pour votre risque de cancer

BRCA1 et BRCA2 sont probablement les deux gènes du cancer les plus connus au monde, presque entièrement en raison de leur lien avec le cancer du sein. Mais cette réputation sous-estime le rôle réel de ces gènes et simplifie à l’excès ce que signifie réellement, pour la santé d’une personne, une mutation de l’un d’entre eux. Hériter d’une copie défectueuse modifie un système fondamental de réparation présent dans chaque cellule de l’organisme, et ce changement unique se répercute sur plusieurs cancers différents, et pas seulement sur un seul. Comprendre ce qu’une mutation BRCA modifie réellement — et ce qu’elle ne garantit pas — aide à expliquer pourquoi deux personnes porteuses de la même mutation peuvent connaître des évolutions très différentes.

Ce que font réellement BRCA1 et BRCA2 dans une cellule saine

BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeur, ce qui signifie que leur fonction normale consiste à contrôler la croissance et la division cellulaires. Plus précisément, ils participent à la réparation de l’un des types de dommages de l’ADN les plus dangereux qu’une cellule puisse subir : une cassure simultanée des deux brins de la double hélice d’ADN. Les cellules réparent ce type de cassure au moyen d’un processus appelé recombinaison homologue, qui consiste à copier la version intacte de la portion endommagée à partir d’un chromosome correspondant et à l’utiliser comme modèle pour reconstruire exactement le brin cassé.

On peut comparer cela à la réparation d’une déchirure dans un livre en recopiant la page manquante à partir d’un exemplaire identique, plutôt qu’en se contentant de recoller les bords déchirés en espérant que la phrase conserve son sens. Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont des éléments indispensables de ce processus de copie précise. Lorsqu’une mutation touche l’un de ces gènes, les cellules disposent encore d’autres moyens, moins précis, de réparer l’ADN cassé, mais ces mécanismes de secours sont davantage sujets aux erreurs. Au fil du temps, cette réparation moins rigoureuse permet à des cellules endommagées et mutées de survivre et d’accumuler d’autres modifications qui peuvent finalement devenir cancéreuses. Les gènes eux-mêmes ont été identifiés au début des années 1990, d’abord BRCA1 puis BRCA2, une avancée qui a fourni aux chercheurs une explication moléculaire aux cas de cancers du sein et de l’ovaire fortement regroupés, observés depuis longtemps dans certaines familles.

De quel niveau de risque supplémentaire parle-t-on réellement ?

Pour les cancers du sein et de l’ovaire, l’augmentation du risque liée à une mutation de BRCA1 ou de BRCA2 est importante et bien établie. De grandes études regroupées, ayant suivi au fil du temps des milliers de personnes porteuses de mutations, ont observé un risque de cancer du sein au cours de la vie bien supérieur au risque d’environ 12 % observé dans la population générale, ainsi qu’une augmentation du risque de cancer de l’ovaire, particulièrement chez les personnes porteuses d’une mutation de BRCA1. Il s’agit de moyennes issues de grandes cohortes, et non de prédictions individuelles. Le risque réel d’une femme donnée peut être sensiblement supérieur ou inférieur à ces moyennes selon la mutation précise concernée, les antécédents familiaux de cancer et d’autres facteurs que les chercheurs cherchent encore à déterminer précisément.

Il est également important de noter que BRCA1 et BRCA2, bien qu’ils soient souvent cités ensemble, sont des gènes différents présentant des profils de risque quelque peu distincts. Tous deux augmentent le risque de cancer du sein et de l’ovaire, mais l’équilibre entre ces deux cancers et l’âge habituel de leur apparition diffèrent selon le gène concerné. C’est l’une des raisons pour lesquelles les conseillers en génétique considèrent un résultat BRCA1 et un résultat BRCA2 comme des informations apparentées mais distinctes, et non comme des étiquettes interchangeables.

Au-delà des cancers du sein et de l’ovaire : le pancréas et d’autres organes

Le risque de cancer lié aux mutations BRCA ne se limite pas aux organes reproducteurs. Les données de cohortes ayant suivi des personnes porteuses de mutations ont montré une incidence accrue du cancer du pancréas, l’association semblant plus forte pour BRCA2 que pour BRCA1. Le cancer du pancréas est globalement beaucoup moins fréquent que le cancer du sein ; même une augmentation du risque relatif se traduit donc par un nombre absolu de cas plus faible. Néanmoins, cette association est réelle et a influencé la manière dont certaines familles à haut risque sont surveillées.

Des études plus larges sur le risque de cancer chez les personnes porteuses d’une mutation de BRCA2 ont également constaté des taux accrus de plusieurs autres cancers, en dehors des cancers du sein, de l’ovaire et du pancréas. Toutefois, les données concernant chaque type de cancer supplémentaire sont généralement moins solides que celles concernant les cancers du sein et de l’ovaire, et l’ampleur du risque additionnel varie considérablement selon le type de cancer. Dans ce domaine, les données scientifiques continuent de préciser les détails plutôt que de fournir des chiffres définitifs. Cela rappelle qu’une mutation BRCA doit être considérée comme une modification générale de la susceptibilité au cancer plutôt que comme un facteur de risque d’une seule maladie.

Pourquoi une même mutation n’entraîne-t-elle pas le même risque pour tout le monde ?

L’une des observations les plus marquantes dans ce domaine est l’ampleur de la variation de la pénétrance — c’est-à-dire la probabilité réelle qu’une personne porteuse développe un cancer — entre les individus et entre les études. Les estimations établies à partir de cohortes différentes, recrutées selon des modalités différentes, ont produit des chiffres de risque sensiblement différents pour ce qui est en principe le même type de mutation. Une partie de cette variation reflète de véritables différences biologiques entre les familles et les populations ; une autre tient à la manière dont chaque étude a sélectionné ses participants, car les familles ayant des antécédents de cancer particulièrement nombreux sont plus susceptibles de demander un test génétique au départ.

L’histoire des populations ajoute un autre niveau de complexité. Certaines mutations précises de BRCA1 et de BRCA2 sont beaucoup plus fréquentes dans certaines communautés, notamment dans les populations juives ashkénazes, parce qu’un petit nombre d’ancêtres étaient porteurs de la mutation il y a plusieurs générations et l’ont transmise à de nombreux descendants. On parle alors de mutation fondatrice. Cela signifie que les stratégies de dépistage génétique et le conseil sur le risque peuvent raisonnablement varier selon l’ascendance, même si la biologie sous-jacente de la mutation elle-même est la même partout.

Mutations germinales et somatiques : deux origines différentes pour la même anomalie génétique

L’origine d’une mutation BRCA est également importante. Une mutation germinale est présente dans pratiquement toutes les cellules de l’organisme dès la naissance, est héritée d’un parent et peut être transmise aux enfants. À l’inverse, une mutation somatique apparaît uniquement dans certaines cellules, souvent au sein même d’une tumeur, à un moment donné de la vie ; elle n’est ni héritée ni transmissible à la génération suivante. Les deux types de mutations peuvent désactiver la même fonction de réparation dans une cellule cancéreuse, mais seule une mutation germinale a des implications pour les membres de la famille et pour le risque personnel de développer ultérieurement un autre cancer, distinct du premier. Cette distinction explique notamment pourquoi un conseil génétique, plutôt qu’un simple test de la tumeur, est souvent nécessaire pour interpréter ce que signifie réellement un résultat BRCA pour un patient donné.

Quand le statut BRCA guide le traitement : le principe des inhibiteurs de PARP

Le même défaut de réparation qui augmente le risque de cancer a également ouvert une possibilité en matière de traitement. Des travaux en laboratoire, notamment une étude de référence menée par une équipe de recherche dirigée par Alan Ashworth, ont montré que les cellules dépourvues de BRCA1 ou de BRCA2 fonctionnels sont particulièrement vulnérables à des médicaments appelés inhibiteurs de PARP, qui bloquent une autre voie de réparation de l’ADN servant de mécanisme de secours. Les cellules saines peuvent généralement tolérer la perte de cette voie de secours, car leur système de recombinaison homologue reste fonctionnel. En revanche, une cellule qui a déjà perdu sa capacité de réparation liée à BRCA, comme c’est le cas de nombreuses cellules cancéreuses porteuses d’une mutation BRCA, ne peut pas compenser ; ce double impact est alors fatal pour la cellule.

Cette relation, dans laquelle deux anomalies isolément compatibles avec la survie deviennent fatales lorsqu’elles sont combinées, est appelée létalité synthétique. Elle constitue le principe expliquant pourquoi le statut mutationnel de BRCA est devenu un facteur important dans certaines décisions thérapeutiques. Il est toutefois important de préciser ce que cela signifie — et ce que cela ne signifie pas : les inhibiteurs de PARP sont une approche thérapeutique étudiée dans les cancers présentant un défaut de réparation lié à BRCA, et non un traitement curatif ; leur utilisation et leurs résultats varient selon le type de cancer, les traitements antérieurs et la biologie propre à chaque personne.

Ce qu’un résultat BRCA indique réellement à une personne

Dans l’ensemble, les données scientifiques présentent BRCA1 et BRCA2 comme des gènes qui modifient la probabilité de développer plusieurs cancers, parfois de manière importante, sans pour autant déterminer à eux seuls le destin de quiconque. Les risques de cancer du sein et de l’ovaire sont les mieux quantifiés ; les risques de cancer du pancréas et d’autres cancers sont réels, mais mesurés avec moins de précision ; et la pénétrance varie suffisamment d’une famille à l’autre pour que les moyennes ne permettent pas, à elles seules, de prédire le risque d’une personne donnée. Les décisions concernant les tests, la surveillance ou des options telles qu’une chirurgie de réduction du risque sont profondément individuelles et doivent être examinées avec un conseiller en génétique ou un professionnel de santé capable d’évaluer la mutation précise, les antécédents familiaux et l’ascendance de la personne, plutôt que de s’appuyer sur une seule statistique concernant l’ensemble de la population.