Pourquoi certaines cellules cancéreuses utilisent l’oxygène plutôt que le sucre

Pendant une grande partie du XXe siècle, une observation a fortement influencé la manière dont les scientifiques comprenaient l’utilisation de l’énergie par les cancers. Dans les années 1920, le biochimiste Otto Warburg a remarqué quelque chose d’étrange dans les cellules tumorales cultivées dans son laboratoire. La plupart des cellules, lorsque de l’oxygène est disponible, l’utilisent pour brûler efficacement leur carburant à l’intérieur de leurs mitochondries, les compartiments qui jouent le rôle de centrales énergétiques de la cellule. Les cellules tumorales, en revanche, continuaient à utiliser un raccourci plus rapide mais moins efficace appelé glycolyse, en dégradant le sucre pour obtenir de l’énergie même en présence d’une quantité abondante d’oxygène. Warburg a décrit ce phénomène, aujourd’hui appelé glycolyse aérobie ou effet Warburg, et a avancé qu’il reflétait une différence fondamentale dans la manière dont les cellules cancéreuses produisent leur énergie.

Cette seule observation a façonné la recherche sur le cancer pendant des décennies. Elle permettait d’expliquer certaines particularités déjà constatées par les médecins, comme le fait que les tumeurs absorbent des quantités inhabituellement importantes de glucose, une propriété encore utilisée aujourd’hui en imagerie pour localiser les cancers. Mais si l’on se demande si toutes les cellules cancéreuses se comportent de cette façon, la réponse des dernières décennies s’avère plus complexe que ne le suggérait le tableau initial.

Des mitochondries fonctionnelles, et non une machinerie défaillante

Une idée reçue mérite d’être corrigée d’emblée. Le fait de privilégier la glycolyse ne signifie pas que les mitochondries d’une cellule cancéreuse sont endommagées ou inutiles. Les recherches consacrées au métabolisme des cancers ont montré que de nombreuses cellules tumorales conservent des mitochondries parfaitement capables d’assurer la phosphorylation oxydative, le processus dépendant de l’oxygène qui produit beaucoup plus d’énergie par molécule de glucose que la seule glycolyse.

Autrement dit, de nombreuses cellules cancéreuses choisissent la glycolyse, au moins une partie du temps, plutôt que d’y être contraintes par une machinerie interne défaillante. Cette distinction est importante. Si les mitochondries fonctionnent toujours, une cellule peut revenir à la phosphorylation oxydative lorsque les circonstances changent, et c’est exactement ce que les chercheurs ont observé dans plusieurs situations précises et bien étudiées.

Les cellules cancéreuses aux caractéristiques de cellules souches utilisent souvent la phosphorylation oxydative

L’exception la plus claire au stéréotype des cellules qui brûlent du sucre concerne peut-être les cellules souches cancéreuses, un petit sous-ensemble de cellules au sein d’une tumeur que l’on pense capables de la régénérer et qui sont souvent associées à une résistance après traitement. Dans la leucémie aiguë myéloïde, un cancer du sang, les chercheurs ont identifié une population rare de cellules souches leucémiques qui restent quiescentes, sans se diviser, et dépendent fortement de la phosphorylation oxydative plutôt que de la glycolyse. Une équipe de recherche a montré que ces cellules quiescentes pouvaient être tuées sélectivement en bloquant une protéine de survie liée à cette dépendance oxydative, ce qui a également révélé à quel point ces cellules se comportent différemment de la majorité de la tumeur.

Un phénomène similaire a été observé dans le gliome, un type de tumeur cérébrale. Les cellules de gliome présentant des caractéristiques de cellules souches montraient elles aussi un profil métabolique favorisant la phosphorylation oxydative plutôt que la glycolyse, comparativement aux cellules tumorales dépourvues de ces caractéristiques. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que les cellules les plus associées à la persistance à long terme d’une tumeur ne sont pas nécessairement celles qui se comportent comme dans la description classique de Warburg.

Survivre au traitement : une étude de cas dans le cancer du pancréas

La résistance aux médicaments offre un autre aperçu de cette complexité. Dans des modèles de laboratoire du cancer du pancréas, les cellules qui ont survécu à l’inactivation d’un gène moteur du cancer ont réorienté leur métabolisme vers la fonction mitochondriale plutôt que vers la glycolyse. Cette réorientation dépendait en partie de signaux émis par deux gènes cancéreux bien connus, KRAS et MYC, qui peuvent tous deux modifier la manière dont une cellule produit son énergie aussi bien que sa manière de se développer. Les cellules survivantes sont devenues dépendantes de mitochondries fonctionnelles pour persister, une dépendance qui n’existait pas dans les cellules tumorales initiales sensibles aux médicaments.

Cela a son importance pour le traitement, car ces cellules, celles qui restent après la thérapie, sont souvent à l’origine d’une récidive. Si la maladie résiduelle dépend de la phosphorylation oxydative plutôt que de la glycolyse, les approches conçues uniquement autour du modèle de Warburg pourraient manquer précisément les cellules les plus susceptibles de provoquer une rechute.

Les métastases favorisent une stratégie métabolique différente

La dissémination vers des organes distants est exigeante sur le plan métabolique, et les cellules qui y parviennent semblent davantage faire appel aux mitochondries qu’à la glycolyse. Une étude portant sur des cellules tumorales circulantes, c’est-à-dire des cellules détachées d’une tumeur et passées dans la circulation sanguine, a montré qu’une activité accrue d’une protéine qui stimule la formation de mitochondries poussait les cellules à dépendre davantage de la phosphorylation oxydative. Les cellules présentant ce profil étaient plus susceptibles de métastaser avec succès, selon des travaux associés à l’équipe de recherche de Valerie LeBleu. Ce résultat indique que le métabolisme oxydatif est une ressource que les cellules cancéreuses peuvent mobiliser pour une tâche précise et exigeante, et pas simplement un vestige de la biologie normale.

Une tumeur peut utiliser deux carburants à la fois

Même au sein d’une seule tumeur, les cellules ne se comportent pas toutes de la même manière. Certaines régions, souvent mal approvisionnées en oxygène, dépendent fortement de la glycolyse et libèrent du lactate, un sous-produit de la glycolyse, comme déchet. D’autres cellules voisines, qui ont un meilleur accès à l’oxygène, peuvent absorber ce lactate et le brûler par phosphorylation oxydative au lieu d’utiliser directement le glucose. Les chercheurs ont décrit cette organisation, parfois appelée navette du lactate, comme une sorte de division du travail entre deux populations au sein d’une même tumeur.

Il vaut mieux imaginer cela non pas comme un moteur unique, mais comme une petite ville où les déchets d’une usine deviennent la matière première d’une autre. Cette coopération interne complexifie toute stratégie thérapeutique fondée sur une seule cible métabolique uniforme, car couper uniquement l’approvisionnement en glucose pourrait ne pas affecter les cellules qui fonctionnent grâce au lactate recyclé.

Peut-on cibler directement la phosphorylation oxydative ?

Si certaines cellules cancéreuses dépendent de la phosphorylation oxydative, la bloquer devient une question de recherche évidente. Des études en laboratoire ont montré que la metformine, un médicament utilisé depuis longtemps contre le diabète de type 2, bloque une partie essentielle de la machinerie mitochondriale de production d’énergie, ralentissant la croissance tumorale dans des modèles précliniques. Cette observation a suscité un intérêt plus large pour la mise au point de médicaments qui interfèrent spécifiquement avec la production d’énergie mitochondriale des cellules cancéreuses.

Rien de tout cela n’a abouti à un traitement anticancéreux approuvé fondé sur le blocage de la phosphorylation oxydative. La recherche reste en grande partie préclinique, menée sur des lignées cellulaires et des modèles animaux plutôt que validée chez des patients. Il s’agit d’une voie de recherche prometteuse, et non d’un traitement disponible aujourd’hui.

Une vision plus flexible que celle imaginée par Warburg

Pris ensemble, ces résultats décrivent le métabolisme du cancer comme adaptable plutôt que fixe. Les cellules cancéreuses peuvent s’appuyer sur la glycolyse, la phosphorylation oxydative ou la glutamine transformée par des voies mitochondriales, selon leurs caractéristiques génétiques, leur emplacement au sein d’une tumeur et le stade du processus pathologique auquel elles se trouvent. Au-delà de son rôle dans l’exemple du cancer du pancréas présenté plus haut, MYC s’est également révélé capable d’orienter les cellules vers la combustion de la glutamine par le métabolisme mitochondrial, une voie distincte de la glycolyse classique.

Cette flexibilité, souvent appelée plasticité métabolique, est désormais considérée comme une caractéristique fondamentale du métabolisme des cancers plutôt que comme une simple note de bas de page de l’effet Warburg. Elle explique également pourquoi la question de savoir si le cancer fonctionne grâce au sucre n’a pas de réponse unique. Certaines cellules le font, notamment dans les régions pauvres en oxygène d’une tumeur. D’autres, notamment les populations aux caractéristiques de cellules souches, résistantes aux médicaments et métastatiques décrites ici, dépendent de la machinerie utilisant l’oxygène que Warburg pensait que les cellules cancéreuses avaient en grande partie abandonnée.

Cela a une implication claire pour la manière dont les patients doivent interpréter les affirmations courantes selon lesquelles on pourrait affamer le cancer par l’alimentation ou le jeûne. Réduire la consommation de sucre n’affame pas uniformément une tumeur, car bon nombre des cellules les plus importantes pour la récidive et la dissémination ne dépendent pas principalement de la glycolyse utilisant le glucose pour survivre. La recherche métabolique dans ce domaine reste un champ scientifique actif et ne justifie pas le remplacement des soins anticancéreux standards fondés sur des données probantes.