Comment fonctionne la radiothérapie, des dommages à l’ADN aux traitements modernes de précision

La radiothérapie paraît simple : diriger des faisceaux de haute énergie vers une tumeur pour la détruire. La biologie qui se cache derrière cette idée est plus intéressante, et sa compréhension explique pourquoi le traitement est organisé de cette façon, pourquoi certaines tumeurs répondent mal et pourquoi les médecins associent de plus en plus souvent la radiothérapie à d’autres traitements.

Comment les rayonnements désagrègent les cellules cancéreuses

Les rayonnements ionisants, utilisés dans le traitement du cancer, transportent suffisamment d’énergie pour arracher des électrons aux atomes. À l’intérieur d’une cellule, cette énergie endommage principalement l’ADN, la molécule qui contient les instructions de la cellule. La lésion la plus dangereuse est la cassure double brin, lorsque les deux brins de la double hélice d’ADN se rompent au même endroit. Une cellule peut souvent réparer une cassure sur un seul brin en utilisant l’autre comme modèle, un peu comme on réparerait une page déchirée en la recopiant à partir d’un double. Une cassure touchant les deux brins à la fois supprime cette copie de secours, ce qui rend une réparation correcte beaucoup plus difficile.

Les rayonnements provoquent ces cassures de deux façons. Ils peuvent parfois atteindre directement l’ADN. Mais le plus souvent, en particulier avec les rayons X et les rayons gamma utilisés en clinique, ils frappent plutôt les molécules d’eau présentes dans la cellule, puisque les cellules sont principalement constituées d’eau. Cette collision crée des fragments à courte durée de vie et très réactifs appelés radicaux libres, qui endommagent ensuite l’ADN voisin. Dans les deux cas, une cassure double brin peut apparaître, et la cellule a alors du mal à la réparer correctement. Un nombre suffisant de cassures non réparées ou mal réparées finit par provoquer la mort de la cellule ou l’arrêt de sa division.

Pourquoi le traitement repose sur de nombreuses petites doses plutôt que sur une seule forte dose

La plupart des protocoles de radiothérapie répartissent la dose totale sur de nombreuses séances quotidiennes plus petites au lieu de l’administrer en une seule fois. Cette idée, formalisée il y a plusieurs décennies par le radiobiologiste H. Rodney Withers sous le nom des « quatre R de la radiothérapie », repose sur de véritables différences entre la manière dont les tissus normaux et les tissus tumoraux réagissent à des lésions répétées.

Les cellules saines ont tendance à réparer les lésions sublétales de l’ADN plus efficacement que les cellules cancéreuses. Espacer les séances laisse donc aux tissus normaux le temps de récupérer entre les irradiations, tandis que les cellules tumorales accumulent des dommages qu’elles ne parviennent pas à réparer suffisamment vite. Le fractionnement est également utile parce que les cellules tumorales traversent différentes phases de leur cycle de division, et que les rayonnements sont plus létaux à certaines phases qu’à d’autres. Des doses répétées sur plusieurs jours atteignent ainsi les cellules au moment où elles sont le plus vulnérables. Un troisième facteur est la réoxygénation, qui mérite une explication à part.

Le problème de l’oxygène : pourquoi certaines tumeurs résistent aux rayonnements

L’oxygène s’avère être un élément discret mais essentiel de l’efficacité des rayonnements. Lorsque les radicaux libres endommagent l’ADN, l’oxygène contribue à « fixer » ces dommages sous la forme d’une cassure stable et durable. En l’absence d’une quantité suffisante d’oxygène, une partie des dommages peut être chimiquement inversée avant de provoquer une lésion durable, un effet démontré pour la première fois en laboratoire dans les années 1950 et désormais simplement appelé effet oxygène.

Cela est important parce que les tumeurs contiennent souvent des régions hypoxiques, où les niveaux d’oxygène sont plus faibles que dans les tissus normaux, généralement parce que l’apport sanguin de la tumeur est désorganisé et ne parvient pas à suivre sa croissance. Les cellules situées dans ces poches pauvres en oxygène peuvent être nettement plus résistantes à une dose donnée de rayonnement que les cellules bien oxygénées situées à proximité. Le fractionnement est également utile dans ce cas : lorsque le traitement détruit les cellules mieux oxygénées situées en périphérie de la tumeur, la circulation sanguine peut s’améliorer dans les régions auparavant privées d’oxygène entre les séances, permettant à certaines cellules auparavant résistantes de devenir plus vulnérables au cours du traitement.

Cibler avec davantage de précision

Les anciennes techniques de radiothérapie délivraient un faisceau relativement uniforme qui traversait inévitablement des tissus sains avant d’atteindre la tumeur. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, ou IMRT, façonne et fait varier l’intensité du faisceau sur de nombreux petits segments afin que la dose corresponde aux contours réels de la tumeur. Dans les cancers de la tête et du cou, un vaste essai randomisé a montré que cette approche réduisait de manière significative la sécheresse buccale à long terme causée par les lésions des glandes salivaires, par rapport à la radiothérapie conventionnelle, sans réduire la couverture de la tumeur.

Pour les petites tumeurs bien délimitées, une approche encore plus ciblée, appelée radiochirurgie stéréotaxique, délivre une forte dose en très peu de séances, parfois une seule. Elle est utilisée pour certaines tumeurs cérébrales et d’autres petites cibles, lorsque l’extrême précision permet d’administrer une dose plus élevée avec moins de rayonnement diffusé dans les tissus environnants. Ces techniques sont des outils puissants, mais celle qui convient à un cancer donné dépend de sa taille, de sa localisation et de son comportement, et non du fait que la technologie la plus récente soit automatiquement la mieux adaptée.

Associer la radiothérapie à la chimiothérapie et à l’immunothérapie

La radiothérapie est fréquemment associée à la chimiothérapie, dans une approche appelée radiochimiothérapie, parce que les deux traitements peuvent se renforcer mutuellement ; les médicaments de chimiothérapie rendent souvent les cellules plus sensibles aux dommages causés par les rayonnements. Dans le cancer du col de l’utérus localement avancé, l’ajout d’une chimiothérapie à base de cisplatine à la radiothérapie a amélioré la survie par rapport à la radiothérapie seule. Dans les cancers de la tête et du cou, une vaste analyse regroupant des dizaines d’essais a montré que l’ajout d’une chimiothérapie à la radiothérapie améliorait la survie, avec un bénéfice plus net lorsque les deux traitements étaient administrés en même temps plutôt que l’un après l’autre. Une tendance similaire a été observée dans le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé : l’administration concomitante de la chimiothérapie et de la radiothérapie était plus efficace que leur administration séquentielle.

Plus récemment, les chercheurs ont étudié l’association de la radiothérapie avec des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, des médicaments qui lèvent les freins naturels empêchant le système immunitaire d’attaquer le cancer. Dans des études animales, la radiothérapie associée à deux médicaments bloquant les points de contrôle a produit une activité immunitaire antitumorale plus forte que l’un ou l’autre traitement seul, ce qui suggère que cette association mobilise des mécanismes immunitaires qu’aucun des deux traitements ne déclenche seul. Il s’agit encore d’un domaine de recherche actif, et non d’une approche thérapeutique établie pour la plupart des cancers.

Les rayonnements peuvent-ils agir sur des tumeurs qu’ils ne touchent jamais ?

Il arrive que le traitement d’une tumeur semble coïncider avec la réduction d’une autre tumeur, distincte et non traitée, située ailleurs dans l’organisme. Ce phénomène est appelé effet abscopal, et les premiers travaux de laboratoire menés par l’équipe de Sandra Demaria ont montré qu’il dépend d’un système immunitaire fonctionnel : les rayonnements semblent exposer des éléments de la tumeur d’une manière qui prépare les cellules immunitaires à reconnaître et à attaquer ensuite le cancer à distance. En pratique, cet effet reste rare et imprévisible. C’est notamment pourquoi il motive fortement les recherches sur l’association avec les inhibiteurs des points de contrôle décrite plus haut, plutôt qu’il ne constitue un phénomène auquel les patients peuvent s’attendre ou autour duquel ils peuvent planifier leur traitement.

Évaluer les risques à long terme

Les effets des rayonnements sur l’ADN ne sont pas suffisamment sélectifs pour épargner toutes les cellules saines voisines, ce qui entraîne une conséquence à long terme. De vastes études de population ayant suivi des patients atteints de cancer pendant plusieurs années après leur traitement ont mis en évidence une augmentation mesurable, mais relativement faible, du risque de développer un nouveau cancer distinct dans un tissu précédemment irradié. Ce risque doit être replacé dans son contexte : il apparaît généralement plusieurs années après le traitement, ne concerne qu’une minorité de patients et doit être mis en balance avec le bénéfice direct que la radiothérapie apporte contre le cancer initial. Pour cette raison, la radiothérapie reste un élément standard des soins oncologiques, et la décision de l’utiliser est prise individuellement par une équipe d’oncologie qui évalue ces compromis.

Adapter la technique au cancer

Toutes les situations ne nécessitent pas la même stratégie de radiothérapie, et un traitement plus intensif n’est pas toujours préférable. Dans le cancer du sein à un stade précoce, des essais comparant un protocole plus court, avec moins de doses quotidiennes mais plus élevées, au protocole traditionnel plus long ont montré que l’approche courte était tout aussi efficace et tout aussi sûre. Cette constatation a modifié la manière dont de nombreuses patientes sont traitées. Chez les patients présentant un nombre limité de métastases cérébrales, l’ajout d’une radiochirurgie ciblée à une radiothérapie de l’ensemble du cerveau a amélioré le contrôle des tumeurs traitées, mais n’a pas prolongé la survie globale par rapport à la radiochirurgie associée à la radiothérapie de l’ensemble du cerveau seule, ce qui illustre le fait que le contrôle local de la tumeur et le bénéfice en matière de survie n’évoluent pas toujours parallèlement. Ces résultats soulignent un point plus général : la stratégie de radiothérapie appropriée dépend du type de cancer, de sa localisation, de son stade d’évolution et de la situation individuelle du patient. Ces décisions sont prises par des oncologues radiothérapeutes et non dictées par une règle universelle unique.