Comment le cancer de la prostate reprogramme son métabolisme au cours de sa croissance

De nombreuses tumeurs modifient rapidement leur stratégie énergétique et brûlent du sucre même lorsque l’oxygène est abondant. Ce phénomène, appelé effet Warburg, est devenu presque une signature des cellules cancéreuses. Le cancer de la prostate semble suivre une voie différente, du moins au début.

Les recherches comparant le métabolisme tumoral selon les stades de la maladie suggèrent que le cancer précoce de la prostate ne s’appuie pas fortement sur ce raccourci fondé sur la combustion du sucre. Il a plutôt tendance à utiliser la production d’énergie classique dépendante de l’oxygène, le même système que celui des cellules saines. À mesure que le cancer progresse, il utilise de plus en plus les lipides comme source d’énergie et comme matériau de construction, un changement qui devient plus marqué aux stades avancés et dans les formes plus agressives de la maladie.

Cela est important, car il n’existe pas une seule histoire métabolique applicable à tous les cancers de la prostate. Une stratégie thérapeutique visant à perturber le métabolisme du sucre — ce qui pourrait avoir du sens pour une tumeur d’un autre organe très dépendante du glucose — peut avoir peu de pertinence pour une tumeur précoce de la prostate qui fonctionne principalement grâce à l’oxygène et aux lipides.

Perte de PTEN et hyperactivité d’une voie de croissance

À la base de cette évolution de l’utilisation des nutriments se trouve un interrupteur génétique. Une proportion importante des cancers de la prostate perd une copie fonctionnelle d’un gène appelé PTEN, dont le rôle normal est de freiner les mécanismes internes de croissance de la cellule. En l’absence de ce frein, une chaîne de protéines de signalisation appelée voie PI3K/AKT/mTOR devient constamment hyperactive.

Le profilage génomique de tumeurs prostatiques humaines a identifié la perte de PTEN et l’activation de PI3K/AKT/mTOR comme faisant partie des anomalies motrices relativement fréquentes de la maladie, présentes dans une proportion importante des cas, en particulier dans les tumeurs à un stade avancé ou plus agressives. Cette voie ne se contente pas d’indiquer aux cellules de croître et de se diviser. Elle reprogramme également la manière dont une cellule utilise les nutriments, en favorisant le métabolisme riche en lipides et dépendant de l’oxygène décrit plus haut.

La relation fonctionne dans les deux sens. Des travaux en laboratoire ont montré que lorsque PTEN est perdu, la signalisation par le récepteur des androgènes — le même récepteur ciblé par l’hormonothérapie — s’ajuste au moyen d’une boucle de rétroaction avec cette voie de croissance. Cette interaction aide à expliquer pourquoi certaines tumeurs déficientes en PTEN répondent différemment aux traitements hormonaux, même si ses implications cliniques sont encore à l’étude.

Androgènes et lien avec les lipides

La testostérone et les hormones apparentées, par l’intermédiaire du récepteur des androgènes, ne se contentent pas de stimuler la division des cellules de la prostate. Elles indiquent également aux cellules de fabriquer de nouvelles molécules lipidiques à partir de zéro, un processus qui favorise normalement la croissance. Dans le cancer de la prostate, cette instruction semble amplifiée.

Les études sur la signalisation androgénique indiquent qu’elle favorise la production d’acides gras et, plus largement, le métabolisme lipidique, faisant de cette production de lipides une caractéristique centrale de la croissance des cellules du cancer de la prostate plutôt qu’un simple effet secondaire. En pratique, le changement lipidique observé dans les tumeurs qui progressent n’est pas un événement distinct. Il semble étroitement lié au signal hormonal qui permet initialement à la plupart des cellules du cancer de la prostate de continuer à se développer. Ce lien explique en partie pourquoi le métabolisme lipidique revient régulièrement parmi les cibles de recherche, même si aucun médicament ciblant les lipides n’est devenu un traitement standard.

Insuline, IGF-1 et importance du poids corporel

Une hormone appelée IGF-1, abréviation de « insulin-like growth factor-1 », circule dans le sang et favorise la croissance cellulaire dans tout l’organisme. Une étude prospective de référence a constaté que les hommes présentant des taux sanguins plus élevés d’IGF-1 avaient un risque accru de développer un cancer de la prostate. Il s’agit de l’un des premiers éléments de preuve reliant une hormone de signalisation de la croissance à la maladie, indépendamment de l’alimentation ou du mode de vie pris isolément.

L’obésité complexifie davantage ce tableau. L’excès de tissu adipeux modifie simultanément les taux d’insuline, la disponibilité de l’IGF-1 et le métabolisme des androgènes. Une revue des données épidémiologiques a constaté que l’obésité est associée spécifiquement à un risque plus élevé de cancer de la prostate agressif ou mortel, et pas seulement à un risque global accru de diagnostic. La combinaison exacte des mécanismes à l’origine de ce lien n’est pas totalement établie, mais la signalisation de l’insuline et de l’IGF-1 fait régulièrement partie des explications avancées par les chercheurs.

Effets de la restriction des glucides dans les études animales

Si l’insuline et l’IGF-1 favorisent la croissance du cancer de la prostate, une question évidente se pose : réduire les glucides, ce qui diminue l’insuline, ralentit-il la maladie ? Des recherches chez l’animal ont étudié directement cette question. Chez des souris porteuses de tumeurs prostatiques, la restriction des glucides alimentaires a ralenti la croissance tumorale, et cet effet était associé à des modifications de l’axe de signalisation de l’insuline et de l’IGF-1 décrit plus haut.

Ce résultat est réellement intéressant, mais il provient de modèles animaux, et non d’hommes atteints d’un cancer de la prostate. Le régime cétogène — une alimentation très pauvre en glucides et riche en lipides, souvent évoquée dans ce contexte — n’a pas été établi comme traitement du cancer de la prostate chez l’être humain. Le passage de « ralentit les tumeurs chez la souris » à « aide les patients » représente précisément l’écart qui sépare une piste de recherche prometteuse d’un traitement démontré.

Metformine, statines et recherche de médicaments repositionnés

Deux médicaments déjà approuvés reviennent régulièrement dans les recherches sur le métabolisme du cancer de la prostate, en grande partie en raison de leurs effets sur les voies décrites précédemment. La metformine, un médicament très utilisé contre le diabète, active un capteur d’énergie cellulaire appelé AMPK, qui agit généralement comme un contrepoids à la voie de croissance PI3K/AKT/mTOR. Des études en laboratoire ont montré que la metformine peut ralentir la croissance des cellules du cancer de la prostate, notamment en réduisant une protéine nécessaire à leur division. Ces effets ont été observés à la fois en culture cellulaire et dans des expériences sur des animaux.

La question de savoir si cela se traduit par un bénéfice clinique chez les hommes déjà atteints d’un cancer de la prostate est distincte et reste sans réponse. Les données de laboratoire sont cohérentes ; en revanche, l’existence d’un effet significatif sur les résultats cliniques du cancer de la prostate chez l’être humain n’est pas encore établie.

Les statines, médicaments destinés à réduire le cholestérol et pris par des millions de personnes, suscitent un intérêt similaire, car le cholestérol est une matière première utilisée par l’organisme pour fabriquer les androgènes. Une vaste étude épidémiologique a constaté que les utilisateurs de statines présentaient un risque plus faible de recevoir un diagnostic de cancer de la prostate avancé que les non-utilisateurs. Il s’agit d’une association observée dans une population au fil du temps, et non d’une preuve issue d’un essai contrôlé. Elle ne permet donc pas d’exclure d’autres explications, par exemple le fait que les utilisateurs de statines diffèrent des non-utilisateurs par des caractéristiques qui influencent également le risque de cancer.

Le coût métabolique de l’hormonothérapie

La thérapie de privation androgénique, traitement visant à réduire les hormones et largement utilisé dans le cancer de la prostate, agit en interrompant le signal décrit tout au long de cet article. Ce succès a un coût métabolique. Des recherches cliniques menées auprès d’hommes recevant une thérapie de privation androgénique à long terme ont documenté l’apparition d’un syndrome métabolique, c’est-à-dire un ensemble de modifications comprenant une résistance à l’insuline, une prise de poids et une évolution défavorable des taux de lipides sanguins.

Cette situation crée une forme de cercle vicieux qui mérite d’être prise en considération. Un traitement visant à priver le cancer de son carburant hormonal peut, comme effet secondaire, pousser l’organisme du patient vers exactement le type de résistance à l’insuline que d’autres recherches associent à une maladie plus agressive. Cela ne signifie pas que le traitement agit contre lui-même chez chaque patient, mais c’est l’une des raisons pour lesquelles la surveillance métabolique pendant l’hormonothérapie fait l’objet d’une attention clinique croissante.

Distinguer ce qui est établi de ce qui reste expérimental

En rassemblant ces différents éléments, plusieurs points sont bien étayés. La perte de PTEN et l’hyperactivité de la signalisation PI3K/AKT/mTOR sont des caractéristiques génomiques documentées dans une proportion importante des cancers de la prostate. La signalisation androgénique est liée à une augmentation de la synthèse des lipides. Des taux élevés d’IGF-1 et l’obésité sont associés au risque et à l’agressivité du cancer de la prostate. L’hormonothérapie entraîne de manière prévisible des effets secondaires métaboliques qui comptent pour la santé globale du patient.

Ce qui reste expérimental, c’est le passage de ces mécanismes à un traitement métabolique qu’un patient pourrait utiliser aujourd’hui. La restriction des glucides n’a été étudiée que dans des modèles animaux de cancer de la prostate. Les effets antitumoraux de la metformine sont importants en laboratoire, mais restent non démontrés chez les patients atteints d’un cancer de la prostate. Les statines montrent une association épidémiologique intrigante, et non un effet thérapeutique démontré. Aucune de ces approches n’a été établie comme alternative ou complément aux soins standard du cancer de la prostate, et aucune ne devrait être adoptée sans en discuter avec le professionnel de santé qui assure ces soins. Les connaissances scientifiques sur la manière dont les cellules du cancer de la prostate utilisent les nutriments progressent réellement. Transformer cette compréhension en un traitement qui aide les patients reste encore un travail en cours.