Pourquoi le cancer du poumon n’est pas une seule maladie — et ce que cela signifie pour le traitement

Le cancer du poumon est responsable de plus de décès par cancer dans le monde que tout autre type de cancer, dans presque toutes les régions étudiées. Les tendances concernant sa fréquence et sa mortalité suivent étroitement la prévalence du tabagisme dans une population donnée au cours des décennies précédentes. Ce lien n’est pas une coïncidence. Il reflète l’une des relations les mieux documentées de toute la recherche sur le cancer.

Une maladie façonnée par une cause dominante et évitable

Les preuves mettant en cause la cigarette se sont accumulées au fil des décennies, et non du jour au lendemain. Une étude historique lancée par Richard Doll et Austin Bradford Hill au début des années 1950 a suivi pendant plusieurs années des médecins britanniques, en comparant les fumeurs et les non-fumeurs. Le suivi à cinquante ans de ce même groupe a confirmé ce que les premières données avaient suggéré : les fumeurs mouraient d’un cancer du poumon à des taux nettement plus élevés que les non-fumeurs, et plus une personne fumait longtemps, plus son risque augmentait.

Ces mêmes travaux menés sur le long terme ont mis en évidence un élément tout aussi important pour les personnes vivant aujourd’hui. Arrêter de fumer, presque à tout âge, réduit de manière mesurable le risque de développer ultérieurement un cancer du poumon. Cela améliore également les chances de survie des personnes déjà diagnostiquées. Le risque ne tombe pas immédiatement à zéro et ne redevient jamais totalement celui d’une personne n’ayant jamais fumé. Mais le bénéfice de l’arrêt est réel et augmente avec la durée pendant laquelle une personne reste non-fumeuse.

Cela ne signifie pas que le cancer du poumon ne touche que les fumeurs, ni que tous les fumeurs auront un cancer du poumon. D’autres expositions et des facteurs génétiques jouent également un rôle. Mais parmi tous les facteurs connus, la fumée du tabac reste, de loin, le principal facteur à l’origine des cas dans le monde.

Deux maladies différentes sous un même nom

Le « cancer du poumon » est en réalité un terme générique. La grande majorité des cas, environ 80 à 85 %, appartiennent à une catégorie appelée cancer du poumon non à petites cellules, ou CPNPC. Elle comprend plusieurs sous-types et tend à se développer et à se propager à un rythme comparativement plus lent. Le reste correspond au cancer du poumon à petites cellules, ou CPPC, une forme moins fréquente mais beaucoup plus agressive, fortement associée au tabagisme et ayant tendance à se propager précocement.

Cette distinction n’est pas seulement théorique. Le profilage génétique à grande échelle du cancer du poumon à petites cellules a montré qu’il présente un schéma différent de modifications de l’ADN par rapport au CPNPC. Cela contribue à expliquer pourquoi ces deux cancers se comportent si différemment et pourquoi les médecins les abordent avec des stratégies thérapeutiques différentes. Savoir de quel type de cancer souffre un patient influence presque toutes les décisions qui suivent.

Les interrupteurs génétiques à l’origine de la croissance tumorale

Au sein du CPNPC, la situation se subdivise encore lorsque l’on examine les gènes qui stimulent chaque tumeur. Certaines tumeurs présentent une modification d’un gène appelé EGFR, qui aide normalement les cellules à recevoir des signaux de croissance. La version mutée reste bloquée en position « activée », poussant la cellule à continuer de se diviser. En 2004, des chercheurs ont découvert que les tumeurs porteuses de cette mutation répondaient fortement à un médicament appelé gefitinib, qui bloque le signal défectueux. Il s’agissait d’une démonstration précoce et influente du fait que le profil génétique d’une tumeur pouvait prédire quel médicament fonctionnerait.

Un autre sous-groupe de CPNPC présente une anomalie plus inhabituelle : deux gènes fusionnent en un seul, créant un signal de croissance continuellement actif. Une équipe de recherche japonaise dirigée par Hiroyuki Mano a identifié cette fusion, appelée EML4-ALK, en 2007. Comme les mutations d’EGFR, elle définit un groupe distinct de patients dont les tumeurs peuvent répondre à des médicaments conçus spécifiquement pour bloquer cette fusion.

Les mutations de KRAS sont encore plus fréquentes, mais ont historiquement été beaucoup plus difficiles à cibler par des médicaments. La protéine KRAS se situe à un point clé de la machinerie de signalisation de la croissance cellulaire et, pendant des décennies, sa structure l’a rendue presque impossible à cibler directement. Les recherches ont depuis montré que les tumeurs pulmonaires porteuses d’une mutation de KRAS ne sont pas toutes identiques. Elles se divisent en sous-groupes supplémentaires présentant une biologie, des profils d’activité immunitaire et des vulnérabilités différents, une découverte qui a ouvert de nouvelles voies pour traiter une mutation autrefois considérée comme impossible à cibler.

Adapter les médicaments au profil génétique d’une tumeur

L’histoire d’EGFR ne s’est pas arrêtée avec la première génération de médicaments. Les tumeurs développent souvent de nouvelles mutations qui leur permettent d’échapper aux premiers inhibiteurs d’EGFR. Les chercheurs ont donc mis au point des médicaments plus récents conçus pour surmonter ce mécanisme d’échappement. Un vaste essai clinique a montré que l’osimertinib, un inhibiteur d’EGFR de troisième génération, améliorait les résultats par rapport aux anciens médicaments ciblant EGFR lorsqu’il était utilisé comme traitement initial du CPNPC porteur d’une mutation d’EGFR. La leçon commune à ces deux étapes de l’histoire d’EGFR est la suivante : les médicaments ciblés ne fonctionnent que dans les tumeurs porteuses de la modification génétique correspondante, identifiée par des analyses et non par des suppositions.

Apprendre au système immunitaire à reconnaître la tumeur

Une autre stratégie contourne presque entièrement la génétique tumorale en agissant plutôt par l’intermédiaire du système immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent exploiter un point de contrôle moléculaire appelé voie PD-1/PD-L1, qui empêche normalement les cellules immunitaires d’attaquer les tissus sains de l’organisme. Elles agitent en quelque sorte un drapeau indiquant aux cellules immunitaires voisines de rester inactives. Les médicaments qui bloquent cette voie permettent aux cellules immunitaires de reconnaître à nouveau la tumeur et de l’attaquer. Les premiers essais ont montré que ces anticorps pouvaient entraîner des réponses durables dans plusieurs types de cancer, notamment le cancer du poumon. Un essai ultérieur mené spécifiquement chez des patients atteints d’un CPNPC avancé a montré que le pembrolizumab, l’un de ces médicaments bloquant un point de contrôle, améliorait la survie par rapport à une chimiothérapie standard, en particulier dans les tumeurs présentant des taux élevés de protéine PD-L1 à leur surface. Le taux de PD-L1, mesuré à partir d’une biopsie tumorale, aide désormais à déterminer quels patients sont les plus susceptibles d’en bénéficier.

Pourquoi les tumeurs trouvent sans cesse des moyens d’échapper au traitement

Même les traitements bien adaptés finissent généralement par cesser d’être efficaces, et une raison majeure se trouve à l’intérieur même de la tumeur. Le suivi détaillé de tumeurs de CPNPC a montré qu’une tumeur unique est rarement constituée de cellules identiques. Elle contient au contraire plusieurs populations de cellules génétiquement distinctes qui se développent côte à côte, un phénomène appelé hétérogénéité intratumorale. Il faut moins l’imaginer comme un adversaire unique que comme une foule : un médicament peut en éliminer la majeure partie, mais laisser quelques membres résistants en vie.

Ces poches de cellules survivantes peuvent porter des mutations qui les rendent naturellement résistantes au médicament utilisé. Le traitement agit alors comme un filtre, éliminant les cellules sensibles tout en permettant aux cellules résistantes de se multiplier et, finalement, de prendre le dessus. Cette évolution clonale, observée directement lors du suivi des tumeurs au fil du temps, contribue à expliquer pourquoi les rechutes après un traitement initialement efficace sont si fréquentes et pourquoi les oncologues recherchent de plus en plus de nouvelles mutations au cours du traitement, plutôt que de supposer que la correspondance initiale restera valable indéfiniment.

La prévention et le dépistage précoce restent essentiels

Malgré tous les progrès réalisés dans la compréhension de la génétique du cancer du poumon, le moyen le plus évident de réduire les décès reste le plus ancien : ne pas fumer et arrêter de fumer si l’on fume. Pour les personnes considérées comme présentant un risque élevé en raison de leur âge et d’un long passé de tabagisme, le dépistage par scanner à faible dose offre un moyen de rechercher un cancer du poumon avant l’apparition des symptômes, avec une dose de rayonnement inférieure à celle d’un scanner standard. La pertinence de ce dépistage et sa fréquence dépendent des facteurs de risque individuels. Il s’agit d’une décision qu’il vaut mieux prendre avec un professionnel de santé, et non d’une recommandation identique pour tout le monde.

Au cours des soixante-dix dernières années, la recherche sur le cancer du poumon est passée d’une observation unique et puissante sur les cigarettes à une cartographie de plus en plus détaillée des caractéristiques génétiques et immunitaires qui distinguent une tumeur d’une autre. Cette carte n’a pas simplifié la maladie. Elle a plutôt révélé à quel point les différentes versions du « cancer du poumon » regroupées sous un même nom sont nombreuses, chacune ayant ses propres vulnérabilités et ses propres façons de s’adapter lorsqu’elle est confrontée à un traitement.