Pourquoi certains survivants du cancer développent un deuxième cancer des années plus tard
Comment les traitements antérieurs, les gènes hérités et une biologie commune peuvent favoriser l’apparition d’un nouveau cancer sans lien avec le premier, longtemps après sa disparition
Points clés à retenir
- •Un second cancer primitif est un nouveau cancer génétiquement distinct, différent d’une récidive du cancer initial ou de sa propagation vers un nouveau site.
- •La radiothérapie peut accroître le risque de nouveaux cancers dans la zone traitée ou à proximité, qui apparaissent généralement dix ans ou plus après le traitement.
- •Les agents de chimiothérapie alkylants et les inhibiteurs de la topoisomérase II sont associés à des cancers du sang retardés, comme la leucémie liée au traitement et le syndrome myélodysplasique.
- •L’hématopoïèse clonale, au cours de laquelle une cellule souche sanguine mutée se multiplie davantage que ses voisines, peut être accélérée par la chimiothérapie et contribuer à l’apparition ultérieure de cancers du sang.
- •Les mutations héréditaires, comme celles responsables du syndrome de Li-Fraumeni ou du risque de cancer associé à BRCA1/2, augmentent au cours de la vie la probabilité de développer plusieurs cancers primitifs distincts.
- •La cancérisation en champ décrit la manière dont une vaste zone de tissu exposée aux mêmes dommages peut donner naissance, au fil du temps, à plusieurs tumeurs indépendantes.
- •Les survivants d’un cancer pédiatrique présentent un risque à long terme de second cancer nettement plus élevé, principalement en raison de leur jeune âge au moment du traitement et des nombreuses décennies de vie qui suivent.
- •Les études génomiques peuvent parfois détecter dans une tumeur des signatures mutationnelles correspondant à des profils connus laissés par une exposition antérieure à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.
Un survivant du cancer chez qui un nouveau cancer est diagnostiqué plusieurs années plus tard ne fait pas nécessairement une rechute. La tumeur initiale n’est pas revenue et ne s’est pas propagée vers un autre site. Il s’agit plutôt d’un cancer différent qui s’est formé, parfois dans un organe complètement différent, parfois des décennies après le premier diagnostic. Les médecins parlent alors de second cancer primitif : une nouvelle maladie distincte, et non la continuation de la première. Comprendre pourquoi cela se produit implique d’abandonner l’idée rassurante selon laquelle, une fois le cancer traité, le risque de l’organisme reviendrait simplement à zéro.
Quand « deuxième » ne veut pas dire « de retour »
Trois situations très différentes peuvent survenir après un traitement, et il est facile de les confondre. Une récidive correspond à la repousse des propres cellules de la tumeur initiale au même endroit. Une métastase survient lorsque ces mêmes cellules cancéreuses initiales se déplacent vers un nouvel organe, tout en conservant la même empreinte génétique que la première tumeur. Un second cancer primitif n’est ni l’un ni l’autre. Il s’agit d’un groupe distinct de cellules qui a, indépendamment, accumulé son propre ensemble de modifications responsables du cancer. Les médecins peuvent généralement faire la différence en examinant la composition génétique de la tumeur, car un second cancer primitif ne ressemble pas du tout au premier cancer au niveau moléculaire. Cette distinction est importante sur le plan clinique, car un second cancer primitif est traité comme une maladie à part entière, et non comme le signe que le premier traitement a échoué.
Comment le traitement lui-même peut en favoriser l’apparition
Les traitements qui guérissent ou contrôlent le premier cancer peuvent, chez une minorité de patients, contribuer à l’apparition ultérieure d’un nouveau cancer. La radiothérapie en est un exemple bien documenté. Des études à long terme menées chez des survivants, notamment une vaste analyse portant sur des dizaines de milliers de patients atteints d’un cancer du testicule, montrent une augmentation du risque de nouveaux cancers apparaissant dans la zone irradiée ou à proximité. Ce risque ne se manifeste pas immédiatement. Il apparaît généralement après une période de latence, c’est-à-dire l’intervalle entre une exposition et le cancer qu’elle finit par provoquer, souvent dix ans ou plus après le traitement.
Certains médicaments de chimiothérapie comportent un risque similaire, quoique par un mécanisme différent. Deux classes de médicaments en particulier, les agents alkylants et les inhibiteurs de la topoisomérase II, sont associées à une forme retardée de cancer du sang appelée néoplasie myéloïde liée au traitement, qui comprend la leucémie aiguë myéloïde et un trouble apparenté de la moelle osseuse appelé syndrome myélodysplasique. Les agents alkylants agissent en endommageant chimiquement les brins d’ADN ; les inhibiteurs de la topoisomérase II interfèrent avec une enzyme qui contrôle l’enroulement et le déroulement de l’ADN à l’intérieur de la cellule. Ces deux types de médicaments peuvent laisser des cassures de l’ADN qui sont réparées de manière imparfaite ; or une réparation imparfaite constitue parfois la première étape vers l’apparition d’un nouveau cancer des années plus tard.
Les mutations cachées du sang
Une partie de l’explication de ces cancers du sang retardés réside dans un phénomène qui se produit discrètement chez presque tout le monde avec l’âge : l’hématopoïèse clonale. Au fil des décennies, les cellules souches à l’origine des cellules sanguines acquièrent parfois des mutations aléatoires. Le plus souvent, cela est sans conséquence. Mais il arrive qu’une cellule souche mutée commence à se multiplier plus rapidement que ses voisines, constituant progressivement une part de plus en plus importante des cellules sanguines d’une personne, un peu comme une souche de levure qui finit lentement par dominer une pâte levée.
La chimiothérapie semble accélérer ce processus. Les recherches sur l’hématopoïèse clonale liée à l’âge ont établi l’existence de ce phénomène dans la population générale, tandis que des travaux génomiques ultérieurs ont montré un élément plus précis : chez certains patients qui ont ensuite développé une leucémie liée au traitement, un clone muté porteur de modifications du gène TP53 était déjà présent discrètement dans le sang avant le début de la chimiothérapie. Le traitement n’a pas nécessairement créé cette mutation de toutes pièces. Il a peut-être simplement donné un avantage compétitif à un clone mutant déjà existant, lui permettant de se développer jusqu’à provoquer une leucémie constituée des années plus tard.
Risque héréditaire : partir avec une longueur d’avance
Chez certains survivants, l’explication n’a rien à voir avec le traitement antérieur. Une mutation germinale est une modification génétique héritée d’un parent, présente dans chaque cellule de l’organisme dès la naissance, qui peut accroître le risque de cancer dans plusieurs organes au cours de la vie. La découverte fondamentale dans ce domaine est issue de recherches menées sur des familles présentant une charge exceptionnellement élevée et variée de cancers : le généticien David Malkin et ses collègues ont découvert que des mutations héréditaires du gène TP53 sont à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni, une maladie associée au cancer du sein, aux sarcomes et à plusieurs autres types de tumeurs pouvant apparaître chez une même personne à différents moments de sa vie. Les mutations héréditaires de BRCA1 et BRCA2 reposent sur un principe similaire : elles augmentent la probabilité, au cours de la vie, de développer plusieurs cancers primitifs plutôt que de limiter le risque à un seul site. Comme ces mutations sont présentes dans chaque cellule, l’augmentation du risque ne disparaît pas après le traitement d’un premier cancer.
Un même tissu, plusieurs tumeurs
Il arrive qu’un second cancer apparaisse dans la même région générale que le premier, sans mutation héréditaire commune et sans lien évident avec le traitement. Une explication, décrite pour la première fois dans les années 1950 par le pathologiste Danely Slaughter dans le cadre de ses travaux sur les cancers de la bouche, est la cancé risation en champ. Cette notion repose sur l’idée qu’une vaste zone de tissu, et pas seulement un point précis, peut être exposée à la même influence nocive, qu’il s’agisse de la fumée de tabac, d’une irritation chronique ou d’une autre exposition commune. Avec le temps, l’ensemble de cette zone peut accumuler des modifications génétiques précoces, de sorte que plusieurs zones distinctes du tissu sont prédisposées à devenir cancéreuses indépendamment les unes des autres. Le résultat peut ressembler, à plusieurs années d’intervalle, à une série de tumeurs sans lien qui partagent en réalité une histoire commune de tissu endommagé, plutôt qu’une cellule ancestrale commune.
Cancer de l’enfant : une période plus longue pour l’apparition du risque
Les survivants d’un cancer survenu pendant l’enfance présentent une charge à long terme de seconds cancers nettement plus élevée que les personnes traitées à l’âge adulte. Le suivi sur plusieurs décennies réalisé dans le cadre de la Childhood Cancer Survivor Study a bien documenté ce risque accru jusqu’à l’âge adulte. Une partie de l’explication relève d’un simple calcul : un enfant traité à six ans dispose encore de cinquante ou soixante années de vie pour qu’un cancer lié au traitement et évoluant lentement se manifeste, contre une personne traitée dans la soixantaine ou la soixante-dizaine. Les tissus en développement peuvent également être plus sensibles aux effets persistants de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Cette combinaison — un jeune âge au moment de l’exposition et une longue période de vie ensuite — explique pourquoi les programmes de suivi des survivants d’un cancer pédiatrique mettent l’accent sur un suivi à vie plutôt que sur des soins qui s’arrêtent lorsque le patient atteint l’âge adulte.
Lire les cicatrices laissées dans l’ADN
La recherche génomique a apporté un type de preuve plus récent et plus direct. De vastes études recensant les profils de dommages de l’ADN dans des milliers de tumeurs ont identifié des signatures mutationnelles, des empreintes caractéristiques que certaines expositions laissent dans le génome. Certains médicaments de chimiothérapie et la radiothérapie ont tendance à endommager l’ADN de manière reconnaissable ; rechercher ces signatures dans une tumeur apparue ultérieurement peut fournir un soutien moléculaire à l’idée qu’un traitement antérieur y a contribué. Cette approche reste un outil de recherche plutôt qu’une pratique clinique courante, mais elle a renforcé l’hypothèse selon laquelle certains seconds cancers portent une trace littérale et lisible de leur cause.
Une question ouverte : la vigilance du système immunitaire change-t-elle ?
Une question toujours activement étudiée est de savoir si la capacité du système immunitaire à repérer et éliminer les cellules anormales change après un traitement contre le cancer. L’immunosénescence, c’est-à-dire le déclin progressif de la fonction immunitaire lié au vieillissement, est bien reconnue de manière générale. En revanche, la question de savoir si un traitement contre le cancer accélère de manière significative ce déclin, au point de permettre spécifiquement à de nouvelles cellules malignes de s’implanter, n’est pas encore tranchée ; les données actuelles ne permettent pas non plus de tirer de conclusions fermes dans un sens ou dans l’autre.
Pris dans leur ensemble, ces éléments ne désignent pas une cause unique des seconds cancers. Ils indiquent plusieurs voies, parfois imbriquées : les effets persistants du traitement, une vulnérabilité héréditaire, des expositions communes des tissus et l’accumulation ordinaire de mutations au cours d’une vie plus longue. Rien de tout cela ne signifie qu’un second cancer est le prix inévitable de la survie. Pour la plupart des survivants, l’augmentation du risque relatif se traduit par une probabilité absolue modeste, ce qui explique précisément pourquoi ce risque fait l’objet d’une surveillance structurée à long terme plutôt que d’être considéré comme une fatalité.
Questions fréquentes
Références
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Wheeler, Yang Wu, Fouad Yousif, Willie Yu, Gad Getz, Steven G. Rozen, Michael R. Stratton, Lauri A. Aaltonen, Federico Abascal, Adam Abeshouse, Hiroyuki Aburatani, David J. Adams, Nishant Agrawal, Keun Soo Ahn, Sung-Min Ahn, Hiroshi Aikata, Rehan Akbani, Kadir C. Akdemir, Hikmat Al-Ahmadie, Sultan T. Al-Sedairy, Fatima Al-Shahrour, Malik Alawi, Monique Albert, Kenneth Aldape, Ludmil B. Alexandrov, Adrian Ally, Kathryn Alsop, Eva G. Alvarez, Fernanda Amary, Samirkumar B. Amin, Brice Aminou, Ole Ammerpohl, Matthew J. Anderson, Yeng Ang, Davide Antonello, Pavana Anur, Samuel Aparicio, Elizabeth L. Appelbaum, Yasuhito Arai, Axel Aretz, Koji Arihiro, Shun-ichi Ariizumi, Joshua Armenia, Laurent Arnould, Sylvia Asa, Yassen Assenov, Gurnit Atwal, Sietse Aukema, J. Todd Auman, Miriam R. R. Aure, Philip Awadalla, Marta Aymerich, Gary D. Bader, Adrian Baez-Ortega, Matthew H. Bailey, Peter J. Bailey, Miruna Balasundaram, Saianand Balu, Pratiti Bandopadhayay, Rosamonde E. 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Parsons, Harvey Pass, Danielle Pasternack, Alessandro Pastore, Ann-Marie Patch, Iris Pauporté, Antonio Pea, John V. Pearson, Chandra Sekhar Pedamallu, Jakob Skou Pedersen, Paolo Pederzoli, Martin Peifer, Nathan A. Pennell, Charles M. Perou, Marc D. Perry, Gloria M. Petersen, Myron Peto, Nicholas Petrelli, Robert Petryszak, Stefan M. Pfister, Mark Phillips, Oriol Pich, Hilda A. Pickett, Todd D. Pihl, Nischalan Pillay, Sarah Pinder, Mark Pinese, Andreia V. Pinho, Esa Pitkänen, Xavier Pivot, Elena Piñeiro-Yáñez, Laura Planko, Christoph Plass, Paz Polak, Tirso Pons, Irinel Popescu, Olga Potapova, Aparna Prasad, Shaun R. Preston, Manuel Prinz, Antonia L. Pritchard, Stephenie D. Prokopec, Elena Provenzano, Xose S. Puente, Sonia Puig, Montserrat Puiggròs, Sergio Pulido-Tamayo, Gulietta M. Pupo, Colin A. Purdie, Michael C. Quinn, Raquel Rabionet, Janet S. Rader, Bernhard Radlwimmer, Petar Radovic, Benjamin Raeder, Keiran M. Raine, Manasa Ramakrishna, Kamna Ramakrishnan, Suresh Ramalingam, Benjamin J. Raphael, W. Kimryn Rathmell, Tobias Rausch, Guido Reifenberger, Jüri Reimand, Jorge Reis-Filho, Victor Reuter, Iker Reyes-Salazar, Matthew A. Reyna, Sheila M. Reynolds, Esther Rheinbay, Yasser Riazalhosseini, Andrea L. Richardson, Julia Richter, Matthew Ringel, Markus Ringnér, Yasushi Rino, Karsten Rippe, Jeffrey Roach, Lewis R. Roberts, Nicola D. Roberts, Steven A. Roberts, A. Gordon Robertson, Alan J. Robertson, Javier Bartolomé Rodriguez, Bernardo Rodriguez-Martin, F. Germán Rodríguez-González, Michael H. A. Roehrl, Marius Rohde, Hirofumi Rokutan, Gilles Romieu, Ilse Rooman, Tom Roques, Daniel Rosebrock, Mara Rosenberg, Philip C. Rosenstiel, Andreas Rosenwald, Edward W. Rowe, Romina Royo, Steven G. Rozen, Yulia Rubanova, Mark A. Rubin, Carlota Rubio-Perez, Vasilisa A. Rudneva, Borislav C. Rusev, Andrea Ruzzenente, Gunnar Rätsch, Radhakrishnan Sabarinathan, Veronica Y. Sabelnykova, Sara Sadeghi, S. Cenk Sahinalp, Natalie Saini, Mihoko Saito-Adachi, Gordon Saksena, Adriana Salcedo, Roberto Salgado, Leonidas Salichos, Richard Sallari, Charles Saller, Roberto Salvia, Michelle Sam, Jaswinder S. Samra, Francisco Sanchez-Vega, Chris Sander, Grant Sanders, Rajiv Sarin, Iman Sarrafi, Aya Sasaki-Oku, Torill Sauer, Guido Sauter, Robyn P. M. Saw, Maria Scardoni, Christopher J. Scarlett, Aldo Scarpa, Ghislaine Scelo, Dirk Schadendorf, Jacqueline E. Schein, Markus B. Schilhabel, Matthias Schlesner, Thorsten Schlomm, Heather K. Schmidt, Sarah-Jane Schramm, Stefan Schreiber, Nikolaus Schultz, Steven E. Schumacher, Roland F. Schwarz, Richard A. Scolyer, David Scott, Ralph Scully, Raja Seethala, Ayellet V. Segre, Iris Selander, Colin A. Semple, Yasin Senbabaoglu, Subhajit Sengupta, Elisabetta Sereni, Stefano Serra, Dennis C. Sgroi, Mark Shackleton, Nimish C. Shah, Sagedeh Shahabi, Catherine A. Shang, Ping Shang, Ofer Shapira, Troy Shelton, Ciyue Shen, Hui Shen, Rebecca Shepherd, Ruian Shi, Yan Shi, Yu-Jia Shiah, Tatsuhiro Shibata, Juliann Shih, Eigo Shimizu, Kiyo Shimizu, Seung Jun Shin, Yuichi Shiraishi, Tal Shmaya, Ilya Shmulevich, Solomon I. Shorser, Charles Short, Raunak Shrestha, Suyash S. Shringarpure, Craig Shriver, Shimin Shuai, Nikos Sidiropoulos, Reiner Siebert, Anieta M. Sieuwerts, Lina Sieverling, Sabina Signoretti, Katarzyna O. Sikora, Michele Simbolo, Ronald Simon, Janae V. Simons, Jared T. Simpson, Peter T. Simpson, Samuel Singer, Nasa Sinnott-Armstrong, Payal Sipahimalani, Tara J. Skelly, Marcel Smid, Jaclyn Smith, Karen Smith-McCune, Nicholas D. Socci, Heidi J. Sofia, Matthew G. Soloway, Lei Song, Anil K. Sood, Sharmila Sothi, Christos Sotiriou, Cameron M. Soulette, Paul N. Span, Paul T. Spellman, Nicola Sperandio, Andrew J. Spillane, Oliver Spiro, Jonathan Spring, Johan Staaf, Peter F. Stadler, Peter Staib, Stefan G. Stark, Lucy Stebbings, Ólafur Andri Stefánsson, Oliver Stegle, Lincoln D. Stein, Alasdair Stenhouse, Chip Stewart, Stephan Stilgenbauer, Miranda D. Stobbe, Michael R. Stratton, Jonathan R. Stretch, Adam J. Struck, Joshua M. Stuart, Henk G. Stunnenberg, Hong Su, Xiaoping Su, Ren X. Sun, Stephanie Sungalee, Hana Susak, Akihiro Suzuki, Fred Sweep, Monika Szczepanowski, Holger Sültmann, Takashi Yugawa, Angela Tam, David Tamborero, Benita Kiat Tee Tan, Donghui Tan, Patrick Tan, Hiroko Tanaka, Hirokazu Taniguchi, Tomas J. Tanskanen, Maxime Tarabichi, Roy Tarnuzzer, Patrick Tarpey, Morgan L. Taschuk, Kenji Tatsuno, Simon Tavaré, Darrin F. Taylor, Amaro Taylor-Weiner, Jon W. Teague, Bin Tean Teh, Varsha Tembe, Javier Temes, Kevin Thai, Sarah P. Thayer, Nina Thiessen, Gilles Thomas, Sarah Thomas, Alan Thompson, Alastair M. Thompson, John F. F. Thompson, R. Houston Thompson, Heather Thorne, Leigh B. Thorne, Adrian Thorogood, Grace Tiao, Nebojsa Tijanic, Lee E. Timms, Roberto Tirabosco, Marta Tojo, Stefania Tommasi, Christopher W. Toon, Umut H. Toprak, David Torrents, Giampaolo Tortora, Jörg Tost, Yasushi Totoki, David Townend, Nadia Traficante, Isabelle Treilleux, Jean-Rémi Trotta, Lorenz H. P. Trümper, Ming Tsao, Tatsuhiko Tsunoda, Jose M. C. Tubio, Olga Tucker, Richard Turkington, Daniel J. Turner, Andrew Tutt, Masaki Ueno, Naoto T. Ueno, Christopher Umbricht, Husen M. Umer, Timothy J. Underwood, Lara Urban, Tomoko Urushidate, Tetsuo Ushiku, Liis Uusküla-Reimand, Alfonso Valencia, David J. Van Den Berg, Steven Van Laere, Peter Van Loo, Erwin G. Van Meir, Gert G. Van den Eynden, Theodorus Van der Kwast, Naveen Vasudev, Miguel Vazquez, Ravikiran Vedururu, Umadevi Veluvolu, Shankar Vembu, Lieven P. C. Verbeke, Peter Vermeulen, Clare Verrill, Alain Viari, David Vicente, Caterina Vicentini, K. VijayRaghavan, Juris Viksna, Ricardo E. 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Wright, Chin-Lee Wu, Dai-Ying Wu, Guanming Wu, Jianmin Wu, Kui Wu, Yang Wu, Zhenggang Wu, Liu Xi, Tian Xia, Qian Xiang, Xiao Xiao, Rui Xing, Heng Xiong, Qinying Xu, Yanxun Xu, Hong Xue, Shinichi Yachida, Sergei Yakneen, Rui Yamaguchi, Takafumi N. Yamaguchi, Masakazu Yamamoto, Shogo Yamamoto, Hiroki Yamaue, Fan Yang, Huanming Yang, Jean Y. Yang, Liming Yang, Lixing Yang, Shanlin Yang, Tsun-Po Yang, Yang Yang, Xiaotong Yao, Marie-Laure Yaspo, Lucy Yates, Christina Yau, Chen Ye, Kai Ye, Venkata D. Yellapantula, Christopher J. Yoon, Sung-Soo Yoon, Fouad Yousif, Jun Yu, Kaixian Yu, Willie Yu, Yingyan Yu, Ke Yuan, Yuan Yuan, Denis Yuen, Christina K. Yung, Olga Zaikova, Jorge Zamora, Marc Zapatka, Jean C. 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Relecture par l’équipe: Cet article a été relu par Canceria Research Team
